Проблемы инсулина в россии: Российский инсулин европейского качества. Как завод «Медсинтез» обеспечил Россию отечественными лекарствами

Содержание

Больные сахарным диабетом в Петербурге столкнулись с нехваткой лекарств — Российская газета

Больным сахарным диабетом l типа отказывают в социальных аптеках — перебои с поставками жизненно важного лекарства начались еще летом, и к концу октября инсулин поступает в ограниченном количестве.

Льготники начали жаловаться на дефицит лекарства еще в середине лета, а в конце сентября инсулин исчез совсем. О проблемах с обеспечением лекарством диабетики рассказывают в социальных сетях и объединяются для того, чтобы добиться бесперебойных поставок инсулина.

Больные жалуются, что к концу каждого месяца инсулин заканчивается. Информацией об этом они делятся в тематических группах в «ВКонтакте». Появляется лекарство в 10-12-х числах, и его быстро разбирают. Так случилось и летом. Одна из пациенток диабет-центра города отметила, что на приеме у эндокринолога в июле «врач посоветовала пока не выписывать рецепт, если имеется запас, потому что в городе осталось мало инсулина и есть те, у кого закончилось лекарство».

После этого, по словам диабетиков, инсулин еще можно было найти и получить, но с каждой неделей его становилось все меньше, а когда новые поставки — неизвестно.

Андрей Иккерт болеет сахарным диабетом I типа 13 лет и с таким сталкивается не впервые. Последний раз инсулин выписал 28 сентября. Сразу поехал в аптеку, но там ему отказали: «Ждите, возможно, через неделю будет». На слова о том, что лекарство у него совсем закончилось, фармацевт предложил записать на отсроченное обслуживание и посоветовал пока купить за свои деньги.

Корреспонденту редакции «РГ» врач городского диабетцентра Елена Островская рассказала, что к началу октября запасы инсулина закончились даже у врачей: «В нашем центре есть холодильник, откуда мы выдаем лекарства в крайних случаях. Пациенты сами приносят, если срок годности подходит к концу, и мы перераспределяем. Но сейчас и там пусто».

На форумах в интернете диабетики обсуждают еще одну проблему: врач может выписать рецепт по региональной льготе или, если у больного есть инвалидность, — по федеральной: «по разным рецептам разное обеспечение. Иногда инсулин закачивается по одной льготе, но есть по другой», — пишут пользователи.

Больные жалуются, что к концу каждого месяца инсулин заканчивается

16 октября инсулин появился по региональной льготе. Теперь фармацевты в социальных аптеках советуют переписать рецепт с федеральной на региональную. Иначе лекарство не получить. Чтобы переделать рецепт, необходимо попасть на прием к лечащему врачу. Перерыв между записями — два-три месяца. В таких случаях эндокринолог должен принять без очереди и талончика.

Но многие диабетики в период пандемии боятся лишний раз приходить в поликлинику: «Врач принимает несколько раз в неделю, и, пока я буду менять рецепт, инсулин может закончиться и по этой льготе», — рассказывает Андрей.

Почему инсулин по федеральной льготе до сих пор не поступил в аптеки, в справочной службе комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга не знают: «Город провел аукционы в ноябре — декабре 2019-го. Инсулин закупили в таком же количестве, как в прошлом году. На такие жизненно важные лекарства бюджет выделяется в первую очередь. А федеральной льготой занимается Москва, и мы не имеем к этому никакого отношения».

Причиной проблемы с получением инсулина в социальных аптеках Татьяна Дубинина, заведующая городским детским эндокринологическим центром, называет логистику: «В педиатрии не бывает таких ситуаций. В городе есть одна социальная аптека по детскому обеспечению, чтобы было все доступно и понятно по логистике. Заведующая раз в месяц подает запрос. Разницы с федеральной и региональной льготой тоже нет: обеспечивают и так и так одинаково».

Современные проблемы инсулинотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Проблемы терапии сахарного диабета

Современные проблемы инсулинотерапии

Л Е. Коледова

Эли Лилли I Медицинский отдел I

П о данным ВОЗ, в настоящее время сахарным диабетом (СД) страдают около 120 * млн. человек, в 2025 г. их число превысит 250 млн. [1]. Примерно 10% из общего числа больных СД страдают диабетом 1 типа [3]. Диабет 2 типа, как известно, связан с нарушением реакции тканей на инсулин. При диабете 2 типа 30-40% больных становятся инсулинопотребными, т.е. используют инъекции инсулина или комбинацию его с перо-ральными сахароснижающими препаратами. В России в 1997 г. зарегистрировано примерно 2100 тыс. больных диабетом, из них 252 410 диабетом 1 типа, 14367 детей и 6494 подростка. Эти данные основаны на частоте обращаемости, фактически эти данные могут превышать зарегистрированные в 3-4 раза.

Препараты инсулина различаются по источнику получения степени очистки, веществам, добавляемым к раствору инсулина (удлиняющим действие инсулина, бактериостатикам, адьювантам), концентрации, величине pH, особенностям химического состава (веществам, влияющим на возможность смешивания инсулинов короткого действия с инсулином продленного действия). О) и часто приводит к развитию иммунологической формы инсулинрезистентности и липодистрофическим изменениям подкожно-жировой клетчатки [6]. Применение ЧИ позволило исключить все осложнения, наблюдавшиеся при терапии инсулинами животного происхождения. У пациентов, переводящихся с терапии монокомпонентыми свиными инсулинами на полусинтетические человеческие, также было отмечено прогрессирующее снижение уровня 1§Е. Смена

смешанного бычьего-свиного инсулина на ЧИ вызывала исчезновение анафилактической реакции, наблюдавшейся у пациента [7-9]; терапия ЧИ не вызывала никаких системных или местных аллергических реакций. Уровень IgE у пациентов, получающих ЧИ, был значительно ниже по сравнению с больными, находящимися на терапии немонокомпоненты-ми препаратами инсулина [10]. По данным Falholt и др. [11], связывание специфических IgE у пациентов с аллергическими реакциями на инсулинотерапию было наиболее выражено при использовании бычьих инсулинов и наименьшим — при применении ЧИ. По данным Bruni и др. [12], аллергические реакции на инсулины у 8 пациентов с ИНСД, получавших временную терапию препаратами свиного и смешанного монокомпонентного инсулина, исчезли после перевода на ЧИ в 5 случаях и значительно снизились у 3 больных. Таким образом, ЧИ являются препаратами выбора при инсулинотерапии у больных с аллергическими реакциями. Аллергические реакции на ЧИ встречаются менее чем у 1% больных [13]. Недостатки бычьего инсулина в иммунологическом плане столь очевидны, что в настоящее время эти препараты запрещается использовать для лечения больных СД; аналогичные рекомендации касаются и смешанных инсулинов [14].

Потребность в инсулине у больных СД 1 типа, получающих ЧИ, довольно стабильна, в то время как доза свиного монокомпонентного инсулина за тот же период применения увеличивается примерно вдвое [31]. Терапия свиным инсулином нарушает соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров. При доказанном снижении иммунорегуляторного индекса при терапии свиным инсулином перевод на ЧИ нормализует иммунный ответ [31].

В патогенезе осложнений СД иммунные нарушения играют ведущую роль. ЧИ является и наиболее эффективным средством профилактики поздних сосудистых осложнений [31].

Эффективность ЧИ отражает рост производства и его продажи в мировом масштабе. Данные Информационной медицинской статистики (IMS) показывают, что главный путь развития современного инсулинового рынка — это рост продаж ЧИ и увеличение продаж смешанных форм ЧИ (см. таблицу) [15].

Данные IMS (млн ME) по 51 стране

Млн ME (MIL) Человеческие инсулины и аналоги Y/E 4/96 121,087 % Y/E 4/96 128,275 % Y/E 4/96 133,864 %

Флаконы 87,960 73 88,090 69 85,101 64

Картриджи 33,124 27 40,125 31 48,561 36

Смеси 42,491 35 46,507 36 49,268 37

НПХ 39,842 33 40,522 32 29,982 30

Регуляр 21,839 18 21,639 17 21,291 16

Ленте 4,940 4 4,441 3 4,026 3

Ультраленте 1,509 1 1,594 1 1,653 1

Млн ME (MIL) Животные инсулины Y/E 4/96 16,619 % Y/E 4/96 14,115 % Y/E 4/96 11,264 %

Флаконы 16,61 1 100 14,102 100 11,234 100

Картриджи 0,003 27 40,125 31 48,561 36

НПХ 6,558 39 5,605 40 4,539 40

Ленте 3,147 19 2,730 19 1,996 18

Регуляр 2,666 16 2,144 15 1,394 12

Смеси 890 5 769 5,4 692 6,1

Ультраленте 355 2 271 1,9 173 1,5

Примечание: Y/E 4 (96, 97, 98)

Продажи животных инсулинов в мире снизились с 12 до 7,8% от общего рынка с 1996 г. по 1998 г.

В течение 3 лет доля ЧИ на мировом рынке выросла с 87,4 до 92,2% По химической структуре генноинженерный ЧИ полностью идентичен инсулину человека, что позволяет осуществлять длительную заместительную терапию гомологичным препаратом.

Препараты инсулина человека в настоящее время могут быть получены либо полусинтетическим методом с помощью ферментно-химической замены В-30 аланина в свином инсулине на треонин, либо биосинтетическим способом по генноинженерной технологии. Оба метода позволяют получить инсулин высокой степени очистки.

Недостатком полусинтетического метода является необходимость использования в качестве исходного сырья ткани поджелудочных желез свиней, с получением которых ощущается все большее затруднение, и теоретически существующая возможность загрязнения конечного продукта остатками ферментов или побочных продуктов полусинтеза, возникающих в процессе энзиматической замены аминокислоты. В настоящее время полусин-тетический метод для производства препаратов человеческого инсулина использует фирма Hoechst [16].

В начале 70-х годов Национальный консультативный совет по диабету высказал озабоченность по поводу того, что продукции пищевой промышленности США и Европы может не хватить для удовлетворения потребностей в инсулине растущего числа больных СД.

Чтобы обеспечить животным инсулином одного больного диабетом в течение года необходимо вырастить и забить 14 коров или 70 свиней (для сравнения: потребность в животных инсулинах в России в настоящее время равна жизни 30 млн. свиней в год).

Почти 40 лет назад стало ясно, что единственный прогрессивный путь — это синтез ЧИ de novo. Чтобы наладить промышленное производство человеческого инсулина, потребовалось еще 20 лет [17].

Первый коммерческий выпуск ЧИ с помощью технологии рекомбинантной ДНК (рДНК) в 1980 г. стал результатом совместной деятельности клиники «Город Надежды» (Дуарте, Калифорния), университета Калифорнии (Сан-Франциско), корпорации Genetesch и компании Eli Lilly. Гены А- и В-цепей инсулина были синтезированы и введены в ген, кодирующий ß-галактозида-зу, и экспрессированы в Echerichia coli. Получена продукция этих генов, А- и В-цепи инсулина были отделены от бактериальных белков с помощью циан-бромида. Из А- и В-цепей после очистки в дальнейшем синтезировался ЧИ. С 1986 г. тактика производства была изменена и инсулин начал вырабатываться с помощью процесса, в котором применялось ферментивное преобразование биосинтетического человеческого проинсулина. Генетический код человеческого проинсулина внедряется в специальные непатогенные штаммы К12 бактерий E.coli, которые затем выращивают в процессе ферментации для получения человеческого инсулина. Этап ферментации останавливают путем термической стерилизации, чтобы устранить любую возможность контаминации организмами E.coli [18]. Таким образом, при биосинтетическом производстве инсулина необходимый генетический материал (геном инсулина человека) переносят («встраивают») в геном микроорганизмов, которые начинают синтезировать предшественники инсулина. В настоящее время этот процесс осуществля-

зб

ется через синтез проинсулина или предшественников инсулина различного состава, из которых потом ферментативным способом получают инсулин.

Современные технологии на двух крупнейших фирмах, производящих человеческий инсулин (Eli Lilly и Novo Nordisk), отличаются по патентно-правовым причинам. Eli Lilly — первая фирма, использующая генноинженерную технологию производства инсулина, работает на человеческом геноме, с помощью которого бактерии E.coli синтезируют проинсулин, превращающийся в инсулин после ферментативного отщепления С-пептида [18]. Novo Nordisk применяет синтетически полученную ДНК для «мини-проинсулина», в котором С-пептид короче, чем в проинсулине человека, которая затем вводится в геном микроорганизма пекарских дрожжей. На следующем этапе ферментативным способом из мини-проинсулина выделяют инсулин [14].

В настоящее время основной проблемой производства инсулинов является абсолютное очищение препарата от малейших примесей; контроль качества наиболее важен при биосинтетическом производстве.

До конца 1960-х годов, когда хроматография применялась только для выяснения деталей биосинтеза инсулина, основным методом для очистки инсулина была перекристаллизация. Оценка чистоты коммерческих инсулинов с помощью этого метода выявила их значительную гетерогенность. Главными примесями были дезамидоинсулин, проинсулин, промежуточные продукты между инсулином и проинсулином и агрегированные формы инсулина и проинсулина |19|. Параллельно шло изучение причин аллергических осложнений на фоне инсулинотерапии. Установлено, что основную роль в развитии иммунологических осложнений препаратов инсулина, очищаемых с помощью перекристаллизации, играет проинсулин, содержание которого достигало 1,01,5% [19]. Ситуация изменилась в 70-х годах, когда с помощью хроматографических методов удалось получить высокоочищен-ные монопиковые инсулины, на хроматограмме которых регистрировался только один пик, соответствующий инсулину. Содержание примесей в монопиковых инсулинах не превышало 20 частей на миллион (ppm).

По официальным стандартам американской, британской и европейской фармакопей современные инсулины должны отвечать требованиям для монокомпонентных инсулинов и содержание в них примесей не должно превышать 10 ppm. В настоящее время применение многоступенчатой гель-фильтрационной и ионообменной хроматографии приводит к тому, что содержание примесей в современных монокомпонентных инсулинах, производимых Eli Lilly и Novo Nordisk, не определяется с помощью современных чувствительных методов и составляет менее 1 ppm. Исследование с помощью рентгеновского кристаллографического анализа показало идентичность кристаллической структуры инсулина поджелудочной железы человека и инсулина, изготовленного с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Человеческие инсулины выпускаются в двух основных формах — флаконах и картриджах. Картриджи являются специфической упаковкой и представ-

ляют собой стеклянные контейнеры небольшой емкости (1,5 и 3,0 мл), специально предназначенные для использования в инъекционных ручках (шприц-ручках). Концентрация инсулина в картридже стандартна и составляет 100 МЕ/мл.

Один флакон человеческого или животного инсулина (10 мл) может содержать концентрацию 40, 80, 100 и 500 МЕ/мл. За последние 7 лет доля человеческих инсулинов, выпускаемых в картриджах, возросла от 14,9 до 33,4% (см. таблицу).

Увеличение потребления инсулина в картриджах обусловлено распространением нового способа введения с помощью инъекционных ручек, позволяющих объединить несколько этапов инъекции и довести инъекцию до автоматизма. Современные шприц-ручки гарантируют точность дозы и безопасность проведения инъекций, удобны в применении, позволяют больному быстро сделать инъекцию в любых условиях и одновременно являются надежным футляром для хранения инсулинового картриджа.

Выраженная биологическая активность инсулина, необходимость длительной терапии и возможность возникновения угрожающих жизни осложнений при изменении дозы вызывают необходимость унифицирования форм выпуска инсулина. После проведения тщательного анализа Международная федерация диабета рекомендовала переход на единую стандартную концентрацию 100 МЕ/мл для всех выпускаемых инсулинов к 2000 г. Эти рекомендации созданы в сотрудничестве с законодательными органами, ВОЗ, фирмами-производите-лями инсулинов и фирмами-производителями средств для введения инсулинов [20]. Переход на стандартную концентрацию позволит максимально упростить дозирование и введение инсулина, избежать ошибок при использовании различных концентраций. Итогом совместных усилий станет увеличение степени свободы больных СД, меньшая зависимость от доз инсулина и различных инъекторов для его введения [21, 22].

Большинство препаратов инсулина в России, странах СНГ и некоторых других странах до сих пор имеет концентрацию 40 МЕ/мл и в некоторых случаях целесообразность перехода к концентрации 100 МЕ/мл вызывает большие сомнения. Однако с тех пор как больные СД стали пользоваться шприц-ручками с картриджами с концентрацией инсулина 100 МЕ/мл, в России, как и в других странах, удалось избежать проблем, вызванных применением инсулинов с различными концентрациями. Эти проблемы могут возникнуть в том случае, если больные набирают 100 МЕ/мл инсулина из флаконов или картриджей инсулиновыми шприцами, предназначенными для инсулина с концентрацией 40 МЕ/мл (и градуированными именно на эту концентрацию).

При этом большинство больных (иногда и врачи) не отдают себе отчета в том, что градуировка шприцев на единицы инсулина есть не что иное, как градуировка по объему раствора.

Если в шприц для 40 МЕ/мл набрать инсулин с концентрацией 100 МЕ/мл, то доза в 2,5 раза превысит дозу, отмеченную на делениях шприца, и, наоборот, если в шприц для инсулина 100 МЕ/мл набирать инсулин концентрацией 40 МЕ/мл, доза уменьшается в 2,5 раза. Таким образом, инъекция в первом случае приведет к передозировке и возникновению гипогликемии, во втором случае к недостаточности дозы инсулина и «необъяснимому» повышению гликемии. Переход на единую концентрацию инсулина 100 МЕ/мл позволит избежать подобных ошибок ] 14].

Другое направление унификации выпускаемых инсулинов включает соглашение трех крупнейших производителей инсулина (Eli Lilly & Со, Novo Nordisk) по поводу стандартного цветового кода для разных лекарственных форм. Стандартизация выпуска инсулинов обеспечивает безопасность инсули-нотерапии и вносит свой вклад в общую эффективность лечения [23].

Главной целью в лечении СД, по мнению экспертов ВОЗ, является создание условий, позволяющих больным стать независимыми от своего заболевания и научиться управлять им. В настоящее время в терапии СД выделяют пять основных принципов: диетотерапия, терапия инсулином или перо-ральными сахароснижающими препаратами, обучение больных, самоконтроль заболевания, физические упражнения.

Главной задачей инсулинотерапии является максимальная имитация секреции инсулина здорового человека. В физиологических условиях базальная (фоновая) секреция инсулина происходит непрерывно (в том числе и при отсутствии приема пищи, и ночью) и составляет около 1 единицы инсулина в

1 ч. При физической нагрузке инсулиновая секреция в норме заметно уменьшается. Чтобы поддержать гликемию в пределах нормы во время еды, требуется значительная добавочная (стимулированная или постпрандиальная) секреция инсулина (около 1-2 ед. на каждые 12 г углеводов — 1 хлебная единица). После употребления в пищу одинакового количества углеводов во время завтрака секретиру-ется больше инсулина, чем во время обеда и ужина. Этот механизм секреции инсулина, в котором различают относительно постоянную базальную секрецию и варьирующую секрецию после приема пищи, можно имитировать следующим образом: перед приемами пищи больной вводит различные дозы инсулина короткого действия, а относительно постоянная базальная концентрация инсулина под-

держивается одно- или двукратными инъекциями в сутки инсулина продленного действия. Приведенная схема получила название интенсифицированной инсулинотерапии и считается максимально адаптированной к физиологическим условиям [14]. В настоящее время в понятие «интенсифицированная инсулинотерапия» вкладывается не только особый режим введения инсулина, но и комплекс обучения больных (самоконтроль заболевания, диета, физические упражнения), а также программа профилактики осложнений. Подобный взгляд на итен-сифицированное лечение больных диабетом был впервые представлен в Сент-Винсентской декларации в 1991 г. под эгидой ВОЗ и Международной федерации диабета.

Целью Сент-Винсентской декларации было привлечение общественного внимания к СД как к социальной проблеме, а задачами — улучшить социальную адаптацию больных и за счет профилактических мер уменьшить расходы на лечение дорогостоящих осложнений и реабилитацию 124]. Программа Сент-Винсентской декларации была рассчитана на 5 лет и главными конечными результатами ее являлись уменьшение количества ампутаций у больных СД на 50%, уменьшение частоты сосудистых осложнений на 30%, снижение частоты нарушений течения беременности и врожденных дефектов у детей, родившихся от женщин с СД, до показателей в здоровой популяции 125].

Выполнение Сент-Винсентской декларации координировалось многоцентровым Исследованием по контролю диабета и его осложнений (Diabetes Control and Complications Trial- DCCT). Результаты этого исследования, проведенного у больных СД 1 типа, превзошли даже проекты Сент-Винсентской декларации. Интенсифицированная терапия в течение 7 лет привела к снижению риска диабетических осложнений на 70%. Положительные эффекты интенсивного лечения наблюдались у всех категорий больных, независимо от возраста, пола и давности диабета [26]. В дальнейшем было показано, что интенсифицированное лечение является не только профилактикой осложнений, но и приводит к достоверной экономии денежных средств, затраченных на лечение и реабилитационные мероприятия осложнений диабета 124, 27].

Дальнейшие перспективы инсулинотерапии связаны с разработками схем, позволяющих избежать недостатков искусственно навязанного режима многократных инъекций инсулина, режима питания с многократными приемами пищи, необходимостью соблюдать определенное время между инъекцией инсулина и приемом пищи и определенным механизмом кинетики препарата инсулина, введенного подкожно и связанного с отсроченностью действия, отсутствием обратного влияния гликемии на секрецию инсулина, существующую в норме. Основные направления исследований касаются синтеза аналогов инсулина и разработки различных методов его

введения (носимые дозаторы, безыгольное введение, инсулин для интраназального перорального введения — липосомальные капсулы, инсулин для ректального введения, подкожная подсадка клеток поджелудочной железы, трансплантация комплекса поджелудочная железа + печень). К сожалению, ни один из новых способов введения инсулина не оказался совершенным.

Наиболее перспективным из перечисленных направлений является создание аналогов инсулина со структурой молекулы, позволяющей сохранить основные эффекты инсулина и избежать некоторых характерных недостатков инсулина. В 90-х годах в Eli Lilly был создан мономерный аналог инсулина (инсулин лизпро), в котором про-лин и лизин в 28 и 29 положениях В-цепи заменены местами. Данные современных исследований показывают, что лизпроинсулин обладает ультракоротким действием и сокращает время между инъекцией и приемом пищи, в случае хорошей компенсации СД снижает уровень пост-прандиальных гипогликемий и, таким образом, позволяет больным изменить свой образ жизни, стать менее зависимыми от инъекций и многократных приемов пищи [28, 29]. Терапия лизпро-инсулином уменьшает общее количество гипогликемий, в том числе тяжелых форм и опасных в ночное время. Применение лизпроинсулина при адаптации режима базального инсулина приводит к снижению уровня гликированного гемоглобина. Использование данных DCCT при трактовке результатов снижения уровня гликированного гемоглобина, полученные при сравнительных исследованиях инсулина лизпро и инсулина регуляр, показывают, что улучшение показателей гликированного гемоглобина, достигнутое при применении лизпроинсулина по сравнению с человеческим инсулином, должно уменьшить риск поздних осложнений диабета примерно на 15-25% [301. В 1999 г. терапию хумалогом (лизпроинсулин) в мире получают 990 ООО человек, в России — 2500 человек. Имеется опыт применения хумалога у больных с 1 и 2 типом СД, а также в носимых дозаторах [30]. Другие фирмы также работают по созданию аналогов инсулина.

Вторым разработанным аналогом инсулина короткого действия является препарат компании Novo Nordisk-инсулин Аспарт (инсулин с замещением остатка аспарагиновой кислоты на остаток пролина в положении В28 молекулы инсулина), регистрация которого в ближайшее время будет рассматриваться в Европейском сообществе. Ведутся работы по созданию беспиковых аналогов инсулина. Инсулин гларгин (Гли А21, Apr В31, Apr В32 NOE 901) представляет собой один из таких аналогов продленного

действия, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК и имеющий изоэлектричес-кую точку при нейтральном pH. Данные фармакокинетики и клинические исследования на здоровых добровольцах показывают, что гларгин обладает значительно более плоской кривой динамики действия и большей продолжительностью действия, чем инсулин НПХ [30].

Принципы лечения диабета 2 типа принципиально не отличаются от таковых при 1 типе в связи с тем, что главной задачей является поддержание нор-могликемии. Раннее назначение инсулинотерапии становится решающим фактором в поддержании длительной нормогликемии у больных диабетом 2 типа.

Сравнительный анализ различных методов лечения при СД 2 типа был задачей иКРЭ5 (проспективного исследования диабета в Великобритании). В настоящее время иКРОБ является самым масштабным исследованием эффективности лечения диабета 2 типа (в 3 раза крупнее, чем ОССТ). Это мультицентровое рандомизированное исследование, сравнивающее эффективность диетотерапии 1-го и 2-го поколений препаратов сульфонилмочевины, инсулина и метформина у 5102 пациентов со 2 типом диабета в течение 20 лет (медиана наблюдения 11 лет), показало, что: диетотерапия становится неэффективной с течением времени и должна быть заменена лекарственной терапией; инсулинотерапия является безопасным (неатерогенным) и высокоэффективным методом лечения диабета 2 типа; после

11 лет лечения большое количество больных переводится на инсулинотерапию.

Эффективность и безопасность инсулинотерапии является давно принятым фактом среди экспертов по диабету 2 типа, однако общая осведомленность диабетологов и эндокринологов пока недостаточна. Предварительные расчеты, основанные на данных 1ЖР05, показывают, что у 30-40% больных СД 2 типа только инсулинотерапия позволяет компенсировать заболевание. Реально же этот показатель в России, как и в странах Центральной и Восточной Европы, составляет сейчас 6-15%. Внедрение современных взглядов на лечение СД 2 типа является одной из задач планируемого к созданию консультационного совета по диабету 2 типа в Центральной и Восточной Европе.

Лечение СД в современных условиях невозможно без совместных усилий исследователей, общественных и государственных структур и производителей фармацевтических препаратов и оборудования. Целью лечения является выбор терапии, которая нормализует нарушения обмена веществ. Реальность компенсации изменит представления о диабете как о тяжелом хроническом заболевании и

создаст условия, позволяющие считать СД лишь особым образом жизни. Основными стратегическими этапами на этом пути являются: внедрение федеральной программы «Сахарный диабет», предусматривающей переход всех больных на лечение человеческим инсулином в 2000 г., интенсифицированная инсулинотерапия и с помощью шприц-ручек, обучение больных самоконтролю с использованием глюкометров и полосок, возможность гибкой схемы инсулинотерапии с использованием короткодействующих аналогов инсулина.

Литература

1. National Diabetes Data Group. Diabetes 1979; 28: 1039-57.

2. WHO facts sheet No 1 35, October 199Ó.

3. WHO facts sheet No 1 38, November 1 996.

4. Кл. фармакология и терапия, 1 993, 1 993, 3. C. 6-9.

5. Schichtrull J, Brange J. Christiansen AaH, Hallund O, Hedig LG, Jorgensen KH. Diabetes 21 (Suppl) 649-56.1972.

6. Schernthaner G. Diabetes Care 1 993 V. 1 6; n. 3: P. 1 55-1 65.

7. Grammer LG, Roberts M, Pattersjn R. J Lab Clin Med 105: 108-13. 1985.

8. Raskin P. Etzv/iler DD, Davidson JK, Nolte M, Stephens JW,

MacGillivary M, Lauritano AA. Diabetes Res 3: 125-28, 1987.

9. Virgili F, Frigato F, Magnanini PG, Corronel GA, lavicconi M. Diabetes Res: 19-20. 1988.

1 0. Schernthaner G, Borkenstein M, Fink M. Vayr WR, Menzel J, Schober E. Diabetes Care 6 (Suppl): 43-48, 1 983.

1 1. Falholt K, Hoskam JAM, Karamanos BG, Susstrunk H, Viswanathan M, Heding LG: Diabetes Care 6 (Suppl. 1 ): 61 -65.

12. ßruni D, Barolo P, Biatto A, Carlini M, Ansaldi SG, Grassi G: Diabetes Care 11:59-62, 1988.

1 3. Schernfhaner G. Diabetes Care 1 993 V. 16; n. 3: P. 155-1 65.

1 4. Бергер M, Старостина Е.Г., Иоргенс В., Дедов И. Практика инсулинотерапии Springer-Verlag, Berlin Heidelberg, 1995.

15. Global IMS Data (предоставленная компанией Эли Лилли).

1 6. Human Insulin Hoechst for the Optipen of information August 1 990.

1 7. WHO expert commettee on daibetes mellitus: Second report. Technical Report Series No. 646, Geneva, World Health Organisation, 1980.

1 8. Galloway JA. Chemistry and clinical use of insulin in Galliway JA,

Potvin JH, Shuman CR (eds): Diabetes Mellitus, Indianapolis, Eli Lilly and Company, Indianopolis, 1988, V. 7, PP. 105-1 38.

19. Diabetes mellitus. Theory and Practice. Fourth Edition. Ed. H. Rifkin, D. PorteElsevier Sciense Publishing 1 990.

20. Statement from International Diabetes Federation Transitted to WHO, dates 23 May 1995/

21. WHO Drug Information. 1 995, vol. 9, No. 3.

22. International Diabetes Federation Newsletter Vol. 9, Issue 1, June 1996.

23. International Diabetes Federation Newsletter Vol. 9, Issue 3, Desember/January 1995/6.

24 Diabetes Mellitus and the St Vincent Declaration B. Leese Pharmacoeconomics 7, 4, 292-307, 1 995.

25. Diabetes Care and Research in Europe. The Saint Vinsent Declaration. Diabetologia 1990; 10 Suppl.: 143-4.

26. Implications of the Diabetes Control and Complications Trial American Diabetes Association. Diabetes care, Vol. 1 6, No 11, 1517-1519.

27. SongerTJ. Int Textbook Diabetes Mellitus, 1992, 1643-1654.

28. Galloway, J. New Directions in Drug Development: Mixtures, Analogues, and Modeling Diabetes Care 1 6/Suppl 3, 1 993, 16-23.

29. Pfeiffer, E. Effect of the Insulin Analogue (LYS (B28), PRO (D29)) on Blood Glucose Control Horm Metab Res 26/12, 1994, 588-590

30. Мазовецкий А.Г., Великов В.К. Сахарный диабет, Москва, Медицина, 1987.

3 1. Rybka J, Clinical Study of Acarbose Drug Invest 2, 4: 1 64-67 (1990).

32. Koivisto VA. Insulin Analogues. Topical endocrinology, issue 1 l,Mar 1999, 2-6.

33. Дедов И.И. Сахарный диабет, 1:7-1 8 (1998).

?

Сахарный диабет | ГЕРОФАРМ

  • 1. Чем ГЕРОФАРМ отличается от других российских производителей инсулина?
  • ГЕРОФАРМ – лидер среди российских биотехнологических компаний в области разработки и производства препаратов инсулинов. Все стадии производства – от биосинтеза субстанции до выпуска готовых лекарственных форм – осуществляются на собственных производственных мощностях на территории Российской Федерации.

  • 2. Как давно компания производит инсулины?
  • ГЕРОФАРМ производит инсулины с 2013 года, когда в продуктовый портфель компании вошли генно-инженерные инсулины человека (ГИИЧ). С конца 2016 года ГЕРОФАРМ занимает первое место по объемам поставок среди производителей ГИИЧ. Летом 2019 года компания получила регистрационные удостоверения на биосимиляры аналогов инсулинов ультракороткого, комбинации аналогов инсулинов короткой и средней продолжительности действия и длительного действия – РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар®, соответственно.

  • 3. Планируется ли дальнейшее расширение портфеля инсулинов?
  • В
    текущий момент в разработке находятся еще
    7
    продуктов препаратов инсулина
    (аналоги инсулинов и ГИИЧ).Они
    выйдут на рынок в течение ближайших 5 лет.

  • 4. Какие генно-инженерные инсулины производит ГЕРОФАРМ? Чем подтверждены их эффективность и безопасность?
  • С 2013 года в портфеле ГЕРОФАРМ присутствуют генно-инженерные инсулины человека: препарат инсулина короткого действия Ринсулин® Р и препарат инсулина средней продолжительности действия Ринсулин® НПХ. Эти лекарственные средства производятся по собственной запатентованной технологии.

    Субстанция Ринсулинов полностью соответствует нормативным требованиям согласно протоколам испытаний №460ГКВ-11/19 и №460ГКВ-11/10 от 18 июля 2019 года, проведенных Московской испытательной лабораторией контроля качества лекарственных средств ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора.

    Разработанная компанией определенная последовательность и сочетание технологических приемов выделения и очистки позволяет получить субстанцию рекомбинантного инсулина, идентичную природному инсулину человека, которая соответствует требованиям отечественной и зарубежных фармакопей.

    На основании опыта многолетнего применения лекарственных препаратов, за все время которого проводится тщательный мониторинг соотношения «польза-риск» как со стороны отдела фармаконадзора компании, так и со стороны регуляторных органов Российской Федерации (Федеральная служба по контролю в сфере здравоохранения (далее – Росздравнадзор)) и стран экспорта (Кыргызской Республики, Украины и Республики Узбекистан), подтверждено, что польза лекарственных препаратов Ринсулин® Р и Ринсулин® НПХ достоверно превышает риск их применения. Кроме того, в 2016-2018 годах компанией ГЕРОФАРМ проведены дополнительные клинические исследования, доказавшие биоаналогичность и взаимозаменяемость препаратов Ринсулин® Р и Ринсулин® НПХ их оригинальным лекарственным препаратам.

  • 5. Какие аналоги инсулинов производит ГЕРОФАРМ?
  • РинЛиз® (инсулин лизпро) – прандиальный аналог инсулина человека ультракороткого действия.

    РинЛиз® Микс 25 (инсулин лизпро двухфазный) – комбинация аналогов инсулинов короткой и средней продолжительности действия. Представляет собой готовую смесь, состоящую из раствора инсулина лизпро 25% (прандиальный компонент — аналог человеческого инсулина короткого действия) и протаминовой суспензии инсулина лизпро 75% (базальный компонент — аналог человеческого инсулина средней продолжительности действия).

    РинГлар® (инсулин гларгин) – базальный аналог инсулина человека длительного действия, который поддерживает нормальную физиологическую концентрацию фонового инсулина.

    • Разработка препаратов РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® производилась в соответствии с международными нормами и российским законодательством (а именно, в соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (Решение Евразийской экономической комиссии от 03.10.2016 №85), а также с учетом европейских рекомендаций EMA (регуляторного органа, который контролирует регистрацию и оборот лекарственных средств на территории ЕС)).
  • 6. РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® – это новые препараты инсулинов?
  • РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® не являются новыми препаратами, они представляют собой биосимиляры/биоаналоги аналогов инсулина Хумалог®, Хумалог® Микс 25 и Лантус® Солостар® в рамках международных непатентованных названий инсулин лизпро, инсулин лизпро микс 25 и инсулин гларгин.

    Термин «биоаналог» подразумевает, что разрабатываемый препарат обладает высокой степенью сходства с препаратом-оригинатором и обладает аналогичными показаниями к применению. Клинически значимых различий в примесях оригинальных инсулинов и инсулинов компании ГЕРОФАРМ нет.

  • 7. Куда обращаться в случае возникновения вопросов и сложностей при переводе на инсулины ГЕРОФАРМ?
  • В случае возникновения любых вопросов, связанных с подбором и корректировкой терапии, необходимой для качественной компенсации, пациенту стоит обсуждать их со своим лечащим врачом, который хорошо осведомлен обо всех особенностях течения заболевания.

    При этом, стоит отметить, что перехода на новый препарат в случае замены оригинального препарата на биосимиляр в рамках одного МНН не происходит.

    ГЕРОФАРМ уделяет большое внимание контролю безопасности лекарственных средств. В компании отлажена работа системы фармаконадзора, которая функционирует в соответствии с требованиями российских и международных регуляторных органов.

    Каждый случай подозреваемой нежелательной реакции, случая неэффективности (недостаточной эффективности), а также иные подозрения в безопасности лекарственного препарата должны рассматриваться комплексно лечащим врачом и фиксироваться в системе фармаконадзора.

    Согласно части 3 пункта 36 приказа Федеральной службы по контролю в сфере здравоохранения №1071 от 15 февраля 2017 года субъекты обращения лекарственных средств сообщают в Росздравнадзор о случаях отсутствия заявленной эффективности лекарственных препаратов, представляющих угрозу для жизни человека, вакцин для профилактики инфекционных заболеваний, лекарственных препаратов для предотвращения беременности, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и (или) спецификой его заболевания.

    Каждый пациент может направить сообщение в службу фармаконадзора, если при медицинском применении препаратов ГЕРОФАРМ, в том числе инсулинов, возник случай:

    • Нежелательной реакции, которая может быть связана с применением препарата.
    • Отсутствия эффективности препарата.
    • Лекарственного взаимодействия, не описанного в инструкции по медицинскому применению препарата.
    • Обнаружения фальсифицированной продукции.
    • Ошибки при медицинском применении препарата.
    • Передозировки при применении лекарственного препарата.
    • Злоупотребления лекарственным препаратом.
    • Неправильного применения лекарственного препарата.
    • Развития нежелательной реакции при применении медицинского изделия.
    • Не уверен, что нежелательная реакция связана именно с этим препаратом.
    • У него нет всей информации.

    При этом, необходимо направить сообщение, даже если пациент:

    О том, как оставить обращение, читайте по ссылке.

    Стоит также отметить, что согласно внутренним нормативным процедурам отдела фармаконадзора, компания ежеквартально направляет запросы в Росздравнадзор о перечисленных выше случаях, информация о которых стала известна федеральному органу исполнительной власти, осуществляющему функции по контролю и надзору в сфере здравоохранения. В текущий момент как по данным, получаемым отделом фармаконадзора ГЕРОФАРМ напрямую, так и по данным, получаемым компанией от Росздравнадзора по запросу, не было зарегистрировано ни одного сообщения о каком-либо индивидуальном случае, описывающем ту или иную проблему безопасности применения лекарственных препаратов РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® производства компании ГЕРОФАРМ.

  • 8. Как доказывается биосимилярность инсулинов?
  • При исследовании биосимиляров необходимо доказать идентичность (высокой степени сходности) молекул референтного (эталонного) и разрабатываемого препаратов с последующим доказательством идентичности попадания молекулы в центральный кровоток (эквивалентной биодоступности).

    В том случае, если идентичные молекулы (что доказывается на первом этапе сравнительной сопоставимости) попадают к месту своего действия одинаково (доказывается на этапе клинических исследований), то и действовать они будут одинаково.

    Таким образом, при успешном доказательстве идентичности молекулы и эквивалентной биодоступности, а также исследования безопасности все показания, противопоказания, нежелательные реакции, поведение препарата на разных группах пациентов (пожилых, детях, беременных, с недостаточностью почек, печени и т.д.) экстраполируются с инструкции по медицинскому применению референтного (эталонного) препарата на разрабатываемый препарат. Поэтому в отношении разрабатываемого биосимилярного препарата не нужно проводить всех тех исследований, которые были проведены для референтного препарата.

  • 9. Чем доказана взаимозаменяемость инсулинов компании ГЕРОФАРМс оригинальными препаратами?
  • В соответствии со статьей 27.1 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» инсулины компании ГЕРОФАРМ признаны взаимозаменяемыми с референтными препаратами на основании следующих критериев:

    • сопоставимость качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций – доказано в исследованиях сопоставимости физико-химических профилей, in-vitro фармакодинамики;
    • эквивалентность лекарственной формы – инсулины компании ГЕРОФАРМ имеют одинаковые лекарственные формы, способ введения и способ применения, обладают сопоставимыми фармакокинетическими характеристиками и фармакологическим действием, и обеспечивают достижение необходимого клинического эффекта, что доказано на основании гиперинсулинэмических эугликемических клэмпов;
    • эквивалентность/сопоставимость состава вспомогательных веществ лекарственного препарата для медицинского применения, что доказано в исследованиях сопоставимости физико-химических профилей, in-vitro фармакодинамики и проведении исследования гиперинсулинэмических эугликемических клэмпов и безопасности лекарственного препарата для медицинского применения;
    • идентичность способа введения и применения;
    • отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности (гиперинсулинэмические эугликемические клэмпы) и исследования безопасности и иммуногенности лекарственного препарата по результатам проведения клинических исследований;
    • соответствие промышленного производства компании ГЕРОФАРМ требованиям надлежащей производственной практики, что подтверждается сертификатом GMP, выданным Министерством промышленности и торговли Российской Федерации.

    В соответствии с данными Государственного реестра лекарственных средств препараты компании ГЕРОФАРМ являются взаимозаменяемыми референтным (оригинальным) лекарственным препаратам, что подтверждается соответствующими результатами клинических исследований, предоставленных в рамках государственной регистрации лекарственных препаратов РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® в полном соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 №61-ФЗ.

    Лекарственный препарат РинЛиз® является взаимозаменяемым по отношению к лекарственному препарату Хумалог® производства Эли Лилли Восток С.А. Соответствующая запись сделана в ГРЛС: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=5970d1b6-bebf-45c8-8e91-209040598840&t=

    Лекарственный препарат РинЛиз® Микс 25 является взаимозаменяемым по отношению к лекарственному препарату Хумалог® Микс 25 производства Эли Лилли Восток С.А. Соответствующая запись сделана в ГРЛС:

    https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8241620b-0d65-492a-8d98-0ed714968a34&t=

    Лекарственный препарат РинГлар® является взаимозаменяемым по отношению к лекарственному препарату Лантус® и Лантус® СолоСтар® производства Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ. Соответствующая запись сделана на ГРЛС:

    https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=8081058e-efcb-4ac0-8e72-9757050a9e2e&t=

  • 10. Есть ли документы, которые регулируют исследования биоаналогов инсулина?
  • Регулирование исследований биоаналогов инсулина осуществляется рядом руководств:

    • Глава 15.7 «Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
    • Глава 15 «Подобные биологические лекарственные препараты» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
    • Глава 11 «Оценка иммуногенности терапевтических белков, полученных с использованием биотехнологических методов» из Решения № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»;
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза»;
    • Руководство по экспертизе лекарственных средств, Том IV. – М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014 – 172 с., Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека.
  • 11. На основании каких руководств ГЕРОФАРМ вел разработки и исследования препаратов инсулина?
  • Методология проведенных исследований полностью соответствует регуляторным требованиям ЕАЭС и стандартам ЕМA. Основные руководства, в соответствии с которыми велась разработка и исследования препаратов инсулина компании ГЕРОФАРМ:


    • Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
    • Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».
    • Руководство по экспертизе лекарственных средств
      Том IV. – М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014 – 172 с., Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека
    • Решение № 89 от 3 ноября 2016 года «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза», глава 15.7 «Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина».
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 88 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза»
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 «Об утверждении требований к инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных препаратов для медицинского применения»
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза»
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 81 «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств»
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79 «Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения»
    • Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза»
    • EMA. European Medical Agency. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.
    • CPMP/ICH/294/95 (ICH Q5D) Derivation and characterization of cell substrates used for production of biotechnological/biological products
    • 3AB1a EMA guideline on production and quality control of medicinal products derived by recombinant DNA technology
    • CPMP/ICH/139/95 (ICH Q5B) Analysis of the expression construct in cell lines used for production of rDNA-derived protein products
    • EMA/CHMP/ICH/731268/1998,ICH guideline S6 (R1) – Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals
    • CPMP/ICH/365/96/ICH Q6B Specifications: test procedures and acceptance criteria for biotechnological/biological products
    • EMA position statement on DNA and host cell protein impurities, routine testing versus validation studies
    • CPMP/ICH/138/95/ICH Q5C Stability testing of biotechnological/biological products
    • EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 EMA guideline on immunogenicity assessment of biotechnology- derived therapeutic proteins
    • CPMP/BWP/328/99 EMA guidance on development pharmaceutics for biotechnological and biological products (Annex to note for guidance on development pharmaceutics)
    • EMA/CHMP/BWP/534898/2008 rev. 1 EMA guideline on requirements for quality documentation concerning biological investigational medicinal products in clinical trials
    • CHMP/437/04 Rev 1 EMA guideline on similar biological medicinal products
    • EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1 Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues
  • 12. Какие исследования проводила компания ГЕРОФАРМ при разработке и выводе на рынок биосимиляров аналогов инсулина РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар®?
  • Компанией ГЕРОФАРМ осуществлен комплекс сравнительных исследований (референтный инсулин – инсулин ГЕРОФАРМ), состоящий из трех этапов:

    • Исследование физико-химических свойств – для доказательства идентичности состава референтного инсулина и инсулина ГЕРОФАРМ.
    • In vitro фармакодинамические исследования – для доказательства идентичности механизма действия на клеточных линиях.
    • Клинические исследования – для доказательства идентичности действия на людях.

    В соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза, которые приняты на основании документов Европейского Медицинского Агентства, проведение клинических исследований осуществлялось в 2 этапа:

    • Исследование фармакокинетики и фармакодинамики – идентичности всасывания инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и выведение его оттуда.
    • Исследования безопасности с акцентом на иммуногенность.

    Проводить отдельные многоцентровые исследования эффективности не требуется, поскольку конечные точки, изучаемые в этих исследованиях (обычно это HbA1c – гликированный гемоглобин), считаются недостаточно чувствительными для выявления потенциальных клинически значимых различий между двумя инсулинами.

    С целью сопоставления фармакокинетики/фармакодинамики, в качестве «золотого стандарта» был использован гиперинсулинемический эугликемический клэмп. Сравнительные клэмп-исследования выполнялись по стандартной методике. Дизайн представляет собой двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и фармакодинамики с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа на здоровых добровольцах или пациентах с сахарным диабетом 1 типа. Клиническая фаза состоит, как правило, из этапа скрининга, 2 этапов введения препарата (клэмпов), этапа «отмывки» и заключительного визита. Во время процедуры клэмпов осуществляется отбор образцов крови для фармакокинетического исследования и оценка фармакодинамики.

    ГЕРОФАРМ является первой компанией в Российской Федерации, проводящей клэмп-исследования с целью регистрации лекарственных препаратов. Исследования были проведены в одних из наиболее опытных клинических центров РФ, под руководством высококвалифицированных главных исследователей (ГИ).

    Исследования безопасности представляют собой стандартные многоцентровые исследования, включающие в себя пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типа, с параллельным дизайном и максимально приближенные к реальной клинической практике.

    Чтобы обеспечить соответствие качества их проведения мировым стандартам, компания инвестировала в подготовку специалистов научно-исследовательских центров, на базе которых они проводились.

    Таким образом, все проведенные исследования выявили высокую степень схожести разрабатываемых компанией ГЕРОФАРМ референтным инсулинам: были получены высокой степени схожести данные в in-vitro фармакодинамических исследованиях, были доказаны эквивалентная биодоступность в гиперинсулинемических эугликемических клэмпах и сопоставимая иммуногенность. Доказаны схожая эффективность и безопасность препаратов: гликированный гемоглобин, концентрация глюкозы натощак, суточные профили гликемии препаратов совпадают. Количество гипогликемий и реакций в местах инъекций при использовании биосимиляров ГЕРОФАРМ не превышает таковое для оригинальных препаратов. Все данные были представлены для экспертизы в Министерство здравоохранения Российской Федерации, по результатам которой были выданы соответствующие регистрационные удостоверения.

  • 13. Проводились ли исследования на детях?
  • Клинические исследования биосимиляров на
    детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах с высоким
    уровнем регулирования – например, на территории Евросоюза и США.

    Так, например, в Европейском Союзе
    биосимиляры (биоаналоги) инсулина регистрируются в соответствии с
    директивой EMA «Guideline on non-clinical and clinical development of
    similar biological medicinal products containing recombinant human
    insulin and insulin analogues», 26 February 2015,
    EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.

    В соответствии с главой 7 настоящей
    директивы все зарегистрированные для референтного (оригинального)
    препарата показания и популяции могут быть экстраполированы на
    биосимиляр. К термину «популяция» относятся дети, беременные женщины,
    пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, пожилые пациенты.
    Если для данных популяций разрешено применение референтного препарата,
    то применение биосимиляров референтного препарата также разрешено для
    данных популяций.

    А в Российской Федерации биосимиляры
    инсулина регистрируются в соответствии с главой 15.7. Решения N 89 от 3
    ноября 2016 г. «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ
    БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА».

    Настоящая глава является практически
    подстрочным переводом директивы EMA «Guideline on non-clinical and
    clinical development of similar biological medicinal products containing
    recombinant human insulin and insulin analogues», 26 February 2015,
    EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1.

    Таким образом, в России, как и в
    Европейском Союзе, все показания и популяции, зарегистрированные для
    референтного препарата, могут быть также экстраполированы (перенесены)
    на биосимиляр.

    В качестве примера вышесказанного,
    ниже представлена информация о препаратах-биосимилярах, которая указана
    на сайте Европейского Медицинского Агентства European Medicines Agency
    https://www.ema.europa.eu/en

    Инсулин лизпро

    Хумалог®
    (Humalog) – оригинальный (референтный) препарат лизпро производства Eli
    Lilly. С его подробным описанием можно ознакомиться по ссылке.

    В 4 главе
    данного описания указано, что препарат Хумалог® может применяться у
    взрослых и детей с сахарным диабетом, которым показана инсулинотерапия
    для достижения нормальных показателей гликемии. В качестве особых
    популяций выделены пациенты с почечной недостаточностью, печеночной
    недостаточностью и педиатрическая популяция. Таким образом, Хумалог®
    может применяться у детей и подростков.

    В главе 5.1
    указано, что для препарата Хумалог® было проведено несколько
    клинических исследований с участием детей: 61 пациент в возрасте 2-11
    лет и 481 пациент в возрасте 9-19 лет. В двух исследованиях инсулин
    лизпро сравнивали с генно-инженерным инсулином человека (при разработке
    оригинального препарата его сравнивают с текущим стандартом терапии). В
    результате был сделан вывод: профиль инсулина лизпро у детей напоминает
    таковой у взрослых.

    Инсулин Лизпро Санофи® (Insulin lispro Sanofi®) – биосимиляр инсулина лизпро производства Sanofi.

    Информация о препарате опубликована на сайте EMA:

    Подробное описание Инсулин Лизпро Санофи® (Insulin lispro Sanofi®)
    Отчет об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом

    Согласно информации в разделах 2.4, 2.5, 2.6
    отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом,
    для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и
    фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным
    препаратом. В зависимости от вида целей исследования в них принимали
    участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и
    2 типов в возрасте старше 18 лет.

    Дополнительные исследования на детях для биосимиляра Инсулин Лизпро Санофи® не проводились.

    В то же время в главе 4 подробного описания препарата Инсулин лизпро Санофи®
    приведено то же показание, что и для препарата Хумалог®. Кроме того, в
    качестве особых популяций указаны те же популяции, что и для Хумалог®.

    В разделе 5.1,
    в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях
    на детях, указано, что Инсулин Лизпро Санофи® – биосимиляр и далее
    дословно дублируется вся информация по рефератному препарату (Хумалог®).

    Таким образом, с учетом доказанных
    идентичности молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и
    безопасности биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был
    применен принцип экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.

    Инсулин гларгин

    Лантус® (Lantus®) – оригинальный
    (референтный) препарат инсулин гларгин производства Sanofi. С его
    подробным описанием можно ознакомиться по
    ссылке.

    В 4 главе
    данного описания указано, что препарат может применяться у взрослых,
    подростков и детей в возрасте двух лет и старше. В качестве особых
    популяций указаны пожилые пациенты, пациенты с почечной
    недостаточностью, печеночной недостаточностью и педиатрическая
    популяция.

    Для педиатрической популяции
    указано, что для подростков и детей в возрасте двух лет и старше
    эффективность и безопасность были подтверждены; для детей младше двух
    лет безопасность и эффективность не подтверждены, информация не доступна
    (подробная информация в главе 5.1).

    В главе 5.1 указаны следующие исследования:

    • Исследование с участием педиатрической популяции (6-15 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 349.
    • Исследование с участием подростков (12-18 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 26.
    • Исследование с участием педиатрической популяции (2-6 лет) с СД1 типа, количество субъектов – 125.

    Абасаглар® (Abasaglar®) – инсулин гларгин производства Eli Lilly, биосимиляр препарата Лантус®.

    Информация о препарате опубликована на сайте EMA:

    Подробное описание Абасаглар®
    Отчет об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом

    Согласно разделам 2.4, 2.5, 2.6
    отчета об оценке досье на лекарственный препарат регуляторным органом,
    для биосимиляра были проведены исследования фармакокинетики и
    фармакодинамики, эффективности и безопасности в сравнении с оригинальным
    препаратом. В зависимости от вида и целей исследования в них принимали
    участие как здоровые добровольцы, так и пациенты с сахарным диабетом 1 и
    2 типов в возрасте старше 18 лет.

    Дополнительные исследования препарата Абасаглар® на детях не проводились.

    Вместе с тем, в главе 4 подробного
    описания препарата Абасаглар® указано то же показание, что и у
    оригинального Лантуса. Особые популяции также не отличаются между
    препаратами.

    В разделе 5.1,
    в котором у оригинального препарата приведены данные об исследованиях
    на детях, указано, что Абасаглар® – биосимиляр и далее дословно
    дублируется вся информация по рефератному препарату (Лантус®).

    С учетом доказанных идентичности
    молекулы, готовой лекарственной формы, эффективности и безопасности
    биосимиляра в сравнении с оригинальным препаратом, был применен принцип
    экстраполяции (переноса) данных на другие популяции.

    Таким образом, дополнительные
    исследования для регистрации особых популяций и показаний у биосимиляра
    при наличии таковых у референтного препарата не требуются. Данное
    положение основано на научном принципе биосимилярности и принято при
    регистрации биоподобных препаратов.

  • 14. Инсулин лизпро – какие исследования и где проводились, сколько человек приняло в них участие? Какие выводы были сделаны по результатам исследований?
  • В портфеле компании два таких препарата – инсулин лизпро и инсулин лизпро двухфазный 25 – РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25. Программа клинических испытаний включала два этапа – клэмп-исследования и многоцентровые клинические исследования иммуногенности.

    Первый этап – клэмп-исследования РинЛиз® и РинЛиз® Микс 25, –проводился на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и «БиоЭк».

    В клэмп-исследовании РинЛиз® принял участие 31 доброволец, РинЛиз® Микс 25 – 49 добровольцев.

    В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинЛиз® и Хумалог®, а также РинЛиз® Микс 25 и Хумалог® Микс 25, что доказывает биосимилярность исследуемых препаратов инсулина референтным.

    Во втором этапе – многоцентровом сравнительном клиническом исследовании иммуногенности РинЛиз® Микс 25 с Хумалог® Микс 25 – были задействованы 17 клиник, расположенных в Самаре, Санкт-Петербурге, Москве, Ярославле, Челябинске, Нижнем Новгороде, Томске, Саратове, Ростове-на-Дону и Петрозаводске. С полным списком клиник можно ознакомится по ссылке:

    https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=f4448ad5-b017-4408-9cc0-faa8832e8ab7&CIPermGUID=E0353F23-1697-4FEC-9510-DD58BA068AA8

    В исследовании приняли участие 257 пациентов с диагнозом сахарный диабет 2 типа.


    Было доказано, что безопасность и иммуногенность биоаналога РинЛиз® Микс 25 сопоставима с показателями инсулина Хумалог® Микс 25. В связи с тем, что РинЛиз®Микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом (то есть риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата РинЛиз® ввиду наличия протаминовой фракции в составе препарата), в программе клинической разработки РинЛиз® и РинЛиз®Микс 25 сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для РинЛиз®Микс 25.

  • 15. Инсулин гларгин – какие исследования и где проводились, сколько человек приняло в них участие? Какие выводы были сделаны по результатам исследований?
  • Программа клинических испытаний включала два этапа – клэмп-исследования и многоцентровые клинические исследования иммуногенности.

    Первый этап – лэмп-исследование препарата РинГлар® проводился на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии Минздрава России» и НМИЦ им В. А. Алмазова» Минздрава России. В нем приняли участие 49 пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

    В результате были доказаны высокая степень соответствия фармакокинетических и фармакодинамических профилей РинГлар® и Лантус®. Таким образом, была подтверждена биосимилярность этих препаратов и эффективность исследуемого инсулина гларгин ГЕРОФАРМ.

    Второй этап – ногоцентровое сравнительное клиническое исследование иммуногенности РинГлар® и Лантус® – проводилосьв 14 клиниках Санкт-Петербурга, Казани, Ростова-на-Дону, Архангельска, Красноярска, Москвы, Саратова и Петрозаводска. Полный список клиник приведен по ссылке:

    http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=95d50b2b-a493-4c3a-a9e5-326a1bab0db4&CIPermGUID=C8779F9B-F006-4523-A3A0-777D0BD3FA0B

    Число участников составило 194 человека.

    В результате была доказана сопоставимая безопасность и иммуногенность препаратов РинГлар® с оригинальным препаратом Лантус® СолоСтар®.

  • 16. Почему информации о результатах клинических исследований биосимиляров аналогов инсулина ГЕРОФАРМ нет в открытом доступе? Планируется ли их публикация?
  • Согласно действующему сегодня в России законодательству, после проведения исследований фармацевтические компании передают отчеты с их результатами в Министерство здравоохранения Российской Федерации, на основании которых рещулятор принимает решение о выдаче регистрационного удостоверния. При этом, данные экспертные отчеты согласно требованиям Минздрава, не публикуются в открытых источниках.

    Это обусловлено тем, чторезультаты исследований в исходном виде содержат специфичную и конфиденциальную информацию, корректно интерпретировать которую могут только эксперты в области клинических исследований. Для еред публикации их необходимо обработать так, чтобы они были понятны общественности. Поэтому широко распространённой во всем мире практикой, которой следуют и российские компании, является подготовка научных статей по результатам клинических исследований.

    Сразу по завершении исследований лекарственных препаратов аналогов инсулина ГЕРОФАРМ РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® (перед регистрацией) был инициирован процесс подготовки публикаций, который занимает в среднем более полугода. На текущий момент получено подтверждение публикации статьи об исследованиях инсулина гларгин в авторитетном международном научном издании Journal of Comparative Effectiveness Research, выход номера ожидается ориентировочно в феврале-марте. Статьи о результатах исследований иммуногенности инсулина лизпро также находятся на рассмотрении в нескольких зарубежных изданиях, индексируемых Scopus – крупнейшей в мире универсальной библиографической и реферативной базой данных с возможностями отслеживания научной цитируемости публикаций – однако подтверждения от изданий на текущий момент не получено. Сразу после выхода материалов ссылки на них будут опубликованы на сайте компании в разделе «Научные публикации».

    Результаты клэмп-исследования биоаналога инсулина РинЛиз® Микс 25 были опубликован в статье «Оценка эквивалентности биоаналога инсулин Лизпро двухфазный 25 (ОАО «ГЕРОФАРМ-Био», Россия) и Хумалог® Микс 25 («Лилли Франс», Франция) с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа на здоровых добровольцах» Сахарный диабет. 21(6): 462-471 (2018). Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Мишина Е.Е. и соавт.С полным текстом статьи можно ознакомиться по ссылке.

    Исследование безопасности и эффективности инсулина гларгин также зарегистрировано в международном регистре клинических исследований. Информацию о нем можно найти на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT04022993. С сутью таких исследований и подходом ГЕРОФАРМ к ним можно ознакомиться в этом материале: https://www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Immunogennosty_preparatov_insulinov_kraeugolynyy_kameny_v_ocenke_bezopasnosti/

    Кроме того, результаты обсуждались в рамках VIII (XXVI) Национального конгресса эндокринологов «Персонализированная медицина и практическое здравоохранение» в 2019 году. В частности, профессор А. Ю. Майоров, заведующий отдела прогнозирования и инноваций диабета ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, рассказал о современных подходах к изучению биосимиляров и программе исследований в России, а также поделился результатами клинических исследований инсулинов лизпро и гларгин компании ГЕРОФАРМ. Один из выводов выступления – подтверждение биосимилярности тестируемых препаратов инсулина референтным.

  • 17. Cоответствуют ли инсулины ГЕРОФАРМ международному стандарту GMP? Какие организации и каким образом контролируют этот вопрос?
  • В ГЕРОФАРМ создана и функционирует система качества, охватывающая все аспекты Правил GMP и ISO 9001. Все субстанции и препараты, которые выпускает компания, в том числе, инсулины, соответствуют обозначенным правилам. Это подтверждено соответвующими сертификатами. Стоит отметить, что ГЕРОФАРМ проходит аудит ISO ежегодно.

    Фармацевтическая система качества позволяет обеспечивать, поддерживать и контролировать соответствие качества лекарственных средств целевым показателям на всех этапах жизненного цикла продукта.

    Фармацевтическая система качества реализована в компании посредством комплексного подхода к обеспечению и контролю качества, применения принципов постоянного улучшения через анализ рисков, управление изменениями, анализ и оценку отклонений, тенденций, функционирования процессов.

    Все производственные площадки ГЕРОФАРМ имеют лицензию на осуществление деятельности по производству лекарственных средств (фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов) и соответствуют требованиям Правил надлежащей производственной практики, утвержденных приказом Министерства промышленности и торговли Российской Федерации от 14 июня 2013 г. № 916.

    В России соответствие компаний правилам надлежащей производственной практики контролируется Министерством промышленности и торговли РФ, а также инспекторами подведомственной Минпромторгу России организации – ФБУ «ГИЛС и НП».

    Стоит отдельно отметить, что в ноябре 2019 года лаборатория фармакологии научно-исследовательского ГЕРОФАРМ успешно прошла GLP аудит и получила сертификат соответствия международным требованиям надлежащей лабораторной практики, выданный Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт).

    Аудит был многоступенчатым и подтвердил эффективность работы высококвалифицированного персонала, оснащение современным оборудованием, наличие и следование системе менеджмента качества.

    Сертификат GLP подтверждает высокий уровень проведения доклинических исследований ГЕРОФАРМ.

  • 18. Как обеспечивается качество инсулинов при производстве промышленных серий?
  • Качество лекарственного средства складывается из многих аспектов и начинается уже на этапе разработки и исследований препарата, отметим основные.

    В первую очередь на качество влияет компетентность, квалификация и подготовка персонала, так как фармацевтическая система качества базируется на актуальных требованиях международных стандартов, компания инвестирует значительные средства в подготовку наших специалистов. В ГЕРОФАРМ создана и функционирует система обучения, охватывающая весь персонал, который задействован в производстве лекарственных средств, их хранении, контроле и обеспечении качества, обеспечении надлежащего функционирования технических систем производственных участков и т.д. Имеется документированная регламентация относительно программ обучения, тренингов, оценки эффективности обучения. Многие сотрудники компании проходили обучение EMA, некоторые являются членами ISPE (Международной ассоциации фармацевтических инженеров).

    С целью доказательства соответствия критических процессов заданным требованиям компания проводит валидационные мероприятия в соответствии с основным планом валидации. Благодаря наличию собственного парка тестового валидационного оборудования ГЕРОФАРМ может самостоятельно, своими силами проводить квалификацию чистых помещений, инженерных систем, проводить квалификацию оборудования: термостатов, автоклавов, сухожаровых шкафов, климатических камер, холодильных установок; проводить валидацию производственных процессов.

    Принимая во внимание, что готовая форма инсулина относится к асептическим производствам – самым сложным и дорогим с точки зрения организации производства и технологических средств, 2 раза в год в компании проводится Media Fill Test для каждого формата первичной упаковки, когда в упаковку препарата, например, в картридж, помещается стерильная питательная среда. Этот вид исследования доказывает, что в окружающей технологической среде нет ни одного микроорганизма, таким образом, минимизируются риски контаминации (загрязнения) лекарственного препарата.

    Кроме того, департамент качества проводит непрерывный (рутинный) мониторинг производственной среды, контроль полупродуктов и готовой продукции.

    Для обеспечения качества инсулинов одним из наиболее важных условий является поддержание «холодовой цепи» на всех этапах производства и хранения готового продукта. Для активных фармацевтических субстанций и препаратов инсулинов компания постоянно контролирует температурные и временные характеристики на каждом этапе производства, хранения, дистрибьюции. Все этапы включены в общее контролируемое производственное поле.

    Для подтверждения постоянства имеющихся процессов, соответствия действующим спецификациям на исходное сырье, полупродукты, готовую продукцию, для выявления тенденций и установления возможности улучшения продукции и процесса ГЕРОФАРМ ежегодно составляются обзоры качества продукции.

    Движение в направлении улучшения фармацевтической системы качества компании направлено также в сторону применения современных информационных технологий. В последний год в компании была внедрена электронная система менеджмента качества (eQMS) – вся информация прослеживается и доступна. Кроме того, идет внедрение системы LIMS (лабораторная информационная система менеджмента качества).

  • 19. Какие нежелательные реакции и побочное действие у инсулинов ГЕРОФАРМ?
  • Препараты инсулина могут вызывать нежелательные реакции, которые связаны не с их производителем, а с механизмом действия.

    Все эти реакции с частотой их возникновения приведены в инструкции по медицинскому применению препаратов и доступны как для врача, так и для пациента. По частоте нежелательных реакций препараты ГЕРОФАРМ не отличаются от оригинальных препаратов.

    С инструкциями по медицинскому применению препаратов РинЛиз®, РинЛиз® Микс 25 и РинГлар® можно ознакомиться по ссылке.

  • 20. Почему нет исследований безопасности с акцентом на иммуногенность для препарата РинЛиз® (инсулин лизпро) с участием пациентов с диагнозом «сахарный диабет 1 типа»?
  • Исследования иммуногенности на пациентах с сахарным диабетом 2 типа проводились для инсулина лизпро двухфазный 25. Чтобы понять, почему это было сделано, необходимо обратиться к принципу биосимилярности и логике исследования биосимиляров. Цель исследования биосимиляров аналогов инсулина – доказать идентичность молекулы, состава готовой лекарственной формы, эффективность и безопасность препарата.

    Иммуногенность – потенциальная способность антигена (например, лекарственного препарата) вызывать иммунный ответ. Цель исследования имунногенности оригинального инсулина показать, что количество антител, вырабатываемых в ответ на введение данной молекулы инсулина, не способно снизить его терапевтический эффект. А биосимилярного – показать, что количество антител, которые вырабатываются при введении биосимиляра, не отличаются от количества при введении оригинальной молекулы.

    В программе разработки инсулинов компании ГЕРОФАРМ находились 2 инсулина (лизпро и лизпро микс 25) из одной фармацевтической субстанции (инсулин лизпро). В соответствии с международными и отечественными рекомендациями, «если производитель биоаналогичного (биоподобного) лекарственного препарата разрабатывает другие препараты, например, короткого, среднего действия и двухфазные препараты, содержащие одинаковый активный ингредиент, в исследование безопасности необходимо включить препарат с наибольшим ожидаемым иммуногенным потенциалом». Эта рекомендация основана на том, что если более иммуногенная форма инсулина в линейке разрабатываемых препаратов безопасна, то остальные препараты инсулина в данной линейке также обладают благоприятным профилем безопасности, так как априори имеют меньший потенциал иммуногенности.

    В связи с тем, что инсулин лизпро микс 25 обладает большим иммуногенным потенциалом (то есть риск образования антител к инсулину при его использовании выше, чем при использовании препарата инсулин лизпро ввиду наличия протамина в составе препарата), в программе клинической разработки инсулин лизпро и инсулин лизпро микс 25 сравнительное исследование иммуногенности проводилось именно для инсулина лизпро микс 25. Двухфазные инсулины, в том числе инсулин лизпро микс 25, не рекомендуется применять для терапии пациентов с сахарным диабетом 1 типа, т.к. лучшая компенсация при 1 типе достигается на базис-болюсном режиме. Именно поэтому, в интересах участников исследования и с сохранением научной ценности полученных доказательств биосмилярности, исследование было проведено на пациентах с СД 2 типа. В результате исследования было доказано, что иммуногенность и безопасность биосимиляров не отличается от показателей оригинальных препаратов. Результаты проведенного исследования актуальны и для пациентов с СД 1 типа, поскольку принцип действия препаратов инсулина универсален и не зависит от типа СД.

  • Минздрав сообщил об отсутствии дефицита инсулина в России — Общество

    МОСКВА, 24 августа. /ТАСС/. Существующий объем производства инсулина в России полностью покрывает потребность, проблемы с закупками инсулина отсутствуют. Вакцины против бешенства в запланированном объеме будут отгружены до конца августа, сообщила в субботу пресс-служба Минздрава России.

    Ранее РБК сообщило, что, по их расчетам на основании данных портала закупок, СПАРК-маркетинга и Государственного реестра лекарственных средств, почти 30% тендеров госучреждений на лекарства с начала 2019 года осталось без заявок. Больше всего сорванных аукционов оказалось по инсулину (2,8 тыс. тендеров, из них сорвано 692), на втором месте — физраствор (683 несостоявшихся из 1840), на третьем месте — вакцина против бешенства (429 сорванных из 573 объявленных).

    «В связи с публикацией в СМИ Минздрав России отмечает, что дефицит инсулина в Российской Федерации отсутствует, объем производства инсулина полностью покрывает текущую потребность, проблем с закупками препарата нет», — говорится в сообщении пресс-службы.

    В Минздраве России отметили, что Росздравнадзор ежемесячно отслеживает ассортимент цен на препараты из перечня жизненно необходимых и важнейших. «В августе 2019 года увеличение цены в среднем составило 3%, что свидетельствует о стабильной ситуации на рынке, дефектуры рынка также не выявлено», — уточнили в пресс-службе ведомства.

    Проблемы с закупками

    Срывы аукционных закупок инсулина были связаны с ошибкой при формировании цены, а закупки вакцины против бешенства не могли состояться, потому что в тот момент вакцина еще не была наработана. Проблемы с закупками будут решены, сообщила ТАСС директор департамента лекарственного обеспечения и регулирования обращения медицинских изделий Минздрава РФ Елена Максимкина.

    «Что касается ситуации с инсулином, это ситуация, скорее всего, которая происходила до марта. Тогда должна была быть рассчитана автоматически рефератная цена, которой не было. При закупках должен был избираться наиболее возможный вариант, в том числе с учетом предложений потенциальных поставщиков в субъектах», — сказала Максимкина.

    Директор департамента отметила, что в расчете цены были допущены ошибки, которые сейчас исправлены, и это в целом не повлияло на обеспеченность людей инсулином.

    «Действительно, имело место некорректное отражение в строке справочника, когда цена рассчитывалась без учета того, что большинство инсулина выпускается в шприц-тюбиках. А цена стояла за единицу мл, поэтому она была некорректна и существенно снижена. В данной ситуации я точно могу сказать, что у нас в РФ проблем с закупками инсулина нет. Дефицита по препарату точно нет, закупить его возможно, и все закупили», — подчеркнула она.

    Наработка вакцины и ошибки логистики

    Ситуация с вакциной против бешенства, по словам Максимкиной, была связана с тем, что вакцину не успели наработать. «По антирабической вакцине, в принципе, и не должны были объявлять аукционы, потому что практически до июля отсутствовало значительное количество наработанной вакцины. Она была наработана и выпущена в обращение в достаточном количестве в конце июня, и после этого начались массовые отгрузки, потому что использовалась данная вакцина в более значительном количестве», — объяснила она.

    «В настоящее время потребность до конца года закрыта, и надеемся, что в будущем проблемы дефицита не будет. Все субъекты обеспечены вакциной, как докладывают нам производители», — добавила Максимкина.

    Она отметила, что по поводу отклонения по закупкам препаратов для лечения онкозаболеваний было проведено совещание в министерстве с производителями, где их попросили детализировать графики поставок и оборот своих препаратов.

    «Обратили внимание заказчиков на то, что они, когда объявляют аукционы, должны потенциальных поставщиков запрашивать о реальном наличии препаратов. Такая ситуация была с «Ламивудином» (препарат, предназначенный для лечения пациентов с ВИЧ — прим. ТАСС), мы запрашивали, а производители не писали, что у них реально таких количеств нет, поэтому нам пришлось собирать их и опрашивать по реальному количеству препаратов в наличии. Потребность в «Ламивудине» будет закрываться тем, что мы постоянно будем его закупать — сколько они будут нарабатывать, столько мы будем и закупать», — сказала Максимкина.

    Методики закупок

    Что касается вакцин против бешенства, по данным пресс-службы, в июле Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН полностью восстановил поставки в регионы, уже отгружено 250 тыс. доз антирабической вакцины. «До конца августа для обеспечения состоявшихся и запланированных к объявлению аукционов будет отгружено более 300 тыс. доз препарата», — уточняется в сообщении.

    По информации Минздрава России, в некоторых регионах РФ в первом квартале 2019 года «имели место несостоявшиеся закупки, но это было связано в том числе и с некорректным применением заказчиком цены за единицу товара». «Вместе с тем отметим, что понятие несостоявшегося аукциона часто трактуется неверно. Так, например, зачастую под несостоявшимися аукционами понимаются, в том числе и те, участие в которых принял всего один поставщик или не произошло снижение цены. Однако это не означает, что препарат не был закуплен и поставлен», — пояснили в ведомстве.

    Утвержденные ранее методики, которые апробировались в течение трех лет при осуществлении централизованных закупок лекарственных препаратов, как отмечает Минздрав, «позволили добиться значительной экономии денежных средств, что повысило эффективность лекарственного обеспечения льготных категорий граждан». «Указанные методики, среди которых: описания объекта закупки, типовой контракт и установление начальной максимальной цены, — были разработаны в целях снижения коррупционных рисков при закупках лекарственных препаратов. Указанные методики согласованы с заинтересованными федеральными органами исполнительной власти, в том числе с ФАС России», — пояснили в ведомстве.

    Минздрав регулярно направляет в регионы разъяснения, подчеркивается в сообщении. «Минздравом России регулярно проводится работа по разъяснению методики для субъектов Российской Федерации, и регионы, которые ее придерживались, не испытывают проблем с закупками лекарственных средств», — говорится в сообщении пресс-службы Минздрава России.

    В Минздраве опровергли сообщения СМИ о перебоях с поставкой инсулина

    20:04 Ноя. 1, 2019

    2248

    0

    ТАСС/ Александр Рюмин

    Ранее появилась информация, что в этом году дважды были сорваны закупки лекарства во Владимирской области.

    Также СМИ писали, что диабетикам предлагают не те препараты, которые были прописаны, а те, что есть в наличии. Отмечалось, что больным диабетом навязывают отечественные препараты в рамках импортозамещения. Похожие случаи произошли в Башкирии, Самарской области и Москве.

    Радиостанция «Говорит Москва» пообщалась с мамой инсулинозависимого ребёнка из Башкирии. Она подтвердила, что проблемы действительно существуют. По её словам, медучреждения закупают российские аналоги зарубежных препаратов, которые не прошли должных испытаний. 

    «В Уфе, вроде, не было случаев. А в городах Республики Башкортостан были прецеденты. Все российские инсулины, в которых та же формула действующего вещества, называются биоподобные или биосимиляры. Они не могут действовать точно так же, не потому что их плохо сделали, а потому что это сложное биологическое соединение с многомерной структурой. К тому же в синтезе участвуют живые культуры (вирусы, бактерии, дрожжи), много разных добавок, которые у каждого производителя свои. И российский производитель не испытывает свои инсулины на детях и беременных вообще, поэтому они небезопасны, могут вызывать иммунный ответ. Но законы позволяют и производитель делает… Врач же пишет только действующее вещество в рецепт, а препарат выдают любой, какой закупили».

    Кроме того, женщина сообщила, что часто врачи не учитывают особенности ребёнка и жизнедеятельности и прописывают инсулин по заданным стандартам.

    «Многие эндокринологи при выписке высчитывают инсулин по каплям. Не учитывая периоды болезни ребёнка, повышения доз при погодных изменениях и прочее. Инсулин может просто испортиться. Но врачи запрещают приходить за выпиской новой упаковки, пока по их расчётам не закончится старая».

    В министерстве здравоохранения радиостанции «Говорит Москва» сообщили, что перебоев с поставками нет.

    «Дефицита инсулина в Российской Федерации не существует, объём производства инсулина полностью покрывает текущую потребность. Кроме того, что касается вопроса несостоявшихся закупок, то анализ закупок инсулинов по итогам трёх кварталов показал, что только в 21 субъекте из 85 число несостоявшихся закупок превышает 33%. По состоянию на 30 октября 2019 года, в базу данных «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора не поступало информации о непредвиденных реакций, достоверно связанных с применением инсулинов и являющихся основанием для изменения порядка обращения данных лекарственных средств».

    Минздрав также сообщил, что по данным аналитической базы IQVIA 2019 года, российский рынок инсулинов за период сентябрь 2018 г. – август 2019 г. составил 14,8 млн. упаковок. 

    «Средний ежегодный прирост составляет 6%. В настоящее время на рынке нашей страны доля иностранных компаний составляет 67%. Более того, крупнейшие зарубежные производители локализовали своё производство в Российской Федерации», – отметили в ведомстве.

    «Я просто белый свет увидела и от холодильника отошла»: найден научный способ сбросить лишний вес

    • Николай Воронин
    • Корреспондент по вопросам науки

    Автор фото, Getty Images

    Клинические испытания препарата семаглутид, разработанного для лечения сахарного диабета, подтвердили эффективность этого лекарства в борьбе с лишним весом.

    По словам ученых, результаты исследования, опубликованного на этой неделе в журнале New England Journal of Medicine, выглядят столь убедительно, что семаглутид может произвести настоящую революцию в борьбе с ожирением.

    Через год после начала еженедельного приема препарата участники эксперимента избавились в среднем от 15 лишних килограммов, при этом две трети из них потеряли в весе не менее 10%.

    Пациенты контрольной группы, получавшие плацебо, худели всего на три.

    «[Ученые] давно пытаются найти лекарство, которое помогало бы сбросить вес, — напоминает почетный профессор Оксфордского университета Кит Фрэйн. — Было испробовано множество препаратов, но большинство из них были либо недостаточно эффективны, либо давали побочные эффекты, поэтому от них пришлось отказаться».

    «В этом же исследовании клинически значимая потеря веса была достигнута при помощи лекарства из группы препаратов, которые давно подтвердили свою безопасность при использовании для лечения диабета второго типа, — подчеркивает он. — Осталось убедиться в том, что полученный результат окажется долговременным и сброшенный вес не вернется».

    Препараты этой группы доступны и в России — и, по словам эндокринологов, помогают пациентам не только контролировать вес, но и справляться со стрессом, вызывающим расстройства пищевого поведения, которые угрожают развитием диабета.

    «Лучший результат«

    В клинических испытаниях, продолжавшихся больше года, приняли участие почти 2000 человек из 16 стран. Среди них не было диабетиков, однако все участники страдали от лишнего веса.

    Индекс массы тела, который в норме не должен превышать 25 (он рассчитывается индивидуально, исходя из роста и веса пациента), составлял у них не менее 30 — что соответствует клиническому определению ожирения.

    Автор фото, Getty Images

    Для начала всем пациентам провели обучающий курс, направленный на ведение здорового образа жизни и отказ от вредных привычек. После чего участников в случайном порядке разбили на две группы: две трети еженедельно получали дозу семаглутида (2,4 мг в виде подкожной инъекции), остальным делали укол плацебо.

    Итоги эксперимента подвели через 68 недель. На протяжении всего этого времени пациенты вели дневник, записывая данные о съеденных продуктах и физических упражнениях.

    Разница в результатах оказалась неожиданной даже для самих организаторов: участники, получавшие плацебо, в среднем похудели на 2,4% (по сравнению с изначальной массой тела) — а вот пациенты, принимавшие семаглутид, потеряли в весе почти 15%.

    Профессор медицинской статистики Лондонской школы гигиены и тропической медицины Батист Лёран, не принимавший участия в исследовании, подтверждает, что оно было проведено в полном соответствии со всеми требованиями, так что, на его взгляд, нет никаких причин сомневаться в полученных результатах.

    «Учитывая суть эксперимента, можно утверждать, что разница [между группами] достигнута именно за счет лечения семаглутидом, — уверяет он. — В любых исследованиях, связанных с похудением, сложнее всего сделать так, чтобы как можно меньше участников вышло из эксперимента до его окончания. В данном случае до конца дошли 90% испытуемых — а это, пожалуй, лучший их возможных результатов».

    Признавая наличие у некоторых участников побочных эффектов (вроде диареи или тошноты), профессор Лёран тем не менее говорит, что семаглутид может произвести в борьбе с ожирением настоящую революцию.

    «Люди сидят дома, заедают стресс»

    Сахарный диабет второго типа часто сопровождается набором лишнего веса. Впрочем, нередко случается и обратное: диабет развивается на фоне ожирения, поскольку организм начинает хуже реагировать на инсулин, снижающий уровень сахара в крови.

    По словам кандидата медицинских наук, врача-эндокринолога Анны Невольниковой, в обоих случаях в основе проблемы чаще всего лежат расстройства пищевого поведения. Проще говоря, у человека «сбиты механизмы насыщения».

    «Люди же не на пустом месте начинают есть, — объясняет она. — Сложно себе представить, чтобы человек добровольно и сознательно довел себя до такого состояния, набрал столько лишних килограммов — правильно же?»

    Автор фото, PA Media

    Основную роль в развитии диабета, продолжает Невольникова, играет повреждение так называемых бета-клеток. Они расположены в поджелудочной железе и производят тот самый инсулин, который помогает нашему организму расцеплять глюкозу и превращать ее в энергию.

    Однако, если нормальная работа этих клеток нарушена, именно лишний вес является тем фактором, который «усиливает нагрузку на и так хромую лошадь».

    И вот тут, по словам Анны Невольниковой, на помощь приходит семаглутид. Он относится к группе препаратов (так называемых агонистов ГПП-1), которые снижают аппетит, а «кто может справиться с аппетитом и лишним весом, тот может справиться и с диабетом».

    «Иначе мы все время бежим за уходящим поездом, — объясняет врач. — Пациент все равно ест, мы говорим ему вводить больше инсулина, чтобы снизить сахар. Он вводит — но в качестве побочного эффекта только еще больше хочет есть».

    В России, по словам Невольниковой, доступны несколько лекарств из группы агонистов ГПП-1, однако лишь у одного из них в показаниях значится ожирение. Остальные препараты считаются просто сахароснижающими.

    Сейчас, когда из-за пандемии коронавируса большинство диабетиков, которые в нормальных условиях нормально контролируют уровень сахара в крови, меньше выходят на улицу, а физическая нагрузка сильно снизилась, эти лекарства для них особенно важны.

    «Компенсированные пациенты заедают стресс: люди сидят дома, едят — и я вообще не знаю, как бы мы справились без препаратов этой группы», — признается Анна Невольникова.

    Важное преимущество препаратов этой группы — в том, что их можно назначать, когда у пациента есть проблемы с почками и ему противопоказан основной сахароснижающий препарат метформин, повышающий чувствительность организма к инсулину, и другие таблетки.

    «У нас есть пример с пациенткой старшей возрастной группы, — рассказывает эндокринолог. — Она принимала инсулин, но из-за лишнего веса усваивался он он плохо, а метформин ей пить нельзя: проблемы с почками. И только назначение [одного из препаратов группы агонистов ГПП-1] помогло добиться успеха и нормализовать конроль глюкозы. Так она сама говорит: «Я просто белый свет увидела и от холодильника отошла!»

    Кузнецова поможет решить вопрос с инсулином в Хабаровском крае

    https://ria.ru/20210712/insulin-1740959496.html

    Кузнецова поможет решить вопрос с инсулином в Хабаровском крае

    Кузнецова поможет решить вопрос с инсулином в Хабаровском крае — РИА Новости, 12.07.2021

    Кузнецова поможет решить вопрос с инсулином в Хабаровском крае

    Уполномоченная президента РФ по правам ребенка Анна Кузнецова заявила в понедельник, что постарается на федеральном уровне решить вопрос с покупкой инсулина… РИА Новости, 12.07.2021

    2021-07-12T16:59

    2021-07-12T16:59

    2021-07-12T16:59

    россия

    анна кузнецова

    михаил дегтярев

    здоровье — общество

    хабаровский край

    общество

    /html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

    /html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

    https://cdn24.img.ria.ru/images/155168/73/1551687378_0:32:2967:1701_1920x0_80_0_0_e00c26e969bb9ffc787e1902253bfb8a.jpg

    ХАБАРОВСК, 12 июл — РИА Новости. Уполномоченная президента РФ по правам ребенка Анна Кузнецова заявила в понедельник, что постарается на федеральном уровне решить вопрос с покупкой инсулина определенного производителя после жалоб родителей из Хабаровского края.»Сегодня обсуждали вопрос выдачи детям инсулина определенного производителя. Мы знаем, что на федеральном уровне этот вопрос не разрешен до конца. И многие родители говорят, нам нужен именно такой препарат, речь вообще про различные лекарственные препараты, которые выпускают разные производители. Родители говорят: «нам вот этот подходит (препарат -ред.), а вот от этого (препарата -ред.) ребенку плохо». Мы знаем, что есть порядок, который предусматривает такие явления, но зафиксировать, применить его в жизни очень сложно», — сказала детский омбудсмен.Она отметила, что «многие родители просто не знают куда идти. Мы сегодня договорились с родителями детей на месте, что объединимся и напишем это письмо, мы уже свое письмо отправили (в правительство РФ — ред.) с тем, чтобы можно было ребенку приобретать лекарственный препарат тот, который прописан. И тогда мы этот вопрос решим, объединившись, попробуем решить»,- заверила Кузнецова.Она добавила, что речь идет не только о родителях Хабаровского края. «Такие проблемы характерны для всех (нуждающихся в определенных препаратах — ред.) в России», уточнила она.»Мы сегодня разбирались с коллегами. И постараемся конкретно этой семье помочь (обратились за помощью на личном приеме -ред.), и решить вопрос в ручном режиме с министром здравоохранения Хабаровского края, но на федеральном уровне эту тему безусловно нужно решать в корне», — заключила Кузнецова.В ходе встречи с врио губернатора Хабаровского края Михаилом Дегтяревым Кузнецова отметила, что не смотря на пандемию, в регионе не снижаются темпы обеспечения санаторно-курортным лечением детей с ОВЗ. Кроме того, в крае снизилось количество преступлений в отношении несовершеннолетних и против половой неприкосновенности.»Если говорить о каких-то положительных моментах, я бы хотела подчеркнуть именно те, которые отличают Хабаровский край от других регионов России. Например, снижение числа преступлений в отношении несовершеннолетних более чем почти в 15 раз. Это хорошая тенденция и значит, что внимание к вопросам безопасности здесь уделяется достаточно серьезное. И отдельно хочу отметить снижение преступлений против половой неприкосновенности на 22%, к сожалению, на территории РФ, отмечается рост, и я очень рада, что здесь, в регионе есть тенденция к снижению», — констатировала омбудсмен.

    https://ria.ru/20210330/insulin-1603393221.html

    https://ria.ru/20210329/diabet-1603277616.html

    https://ria.ru/20210213/insulin-1597296867.html

    россия

    хабаровский край

    РИА Новости

    [email protected]

    7 495 645-6601

    ФГУП МИА «Россия сегодня»

    https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

    2021

    РИА Новости

    [email protected]

    7 495 645-6601

    ФГУП МИА «Россия сегодня»

    https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

    Новости

    ru-RU

    https://ria.ru/docs/about/copyright.html

    https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

    РИА Новости

    [email protected]

    7 495 645-6601

    ФГУП МИА «Россия сегодня»

    https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

    https://cdn25.img.ria.ru/images/155168/73/1551687378_238:0:2967:2047_1920x0_80_0_0_7689974684eb664e9abf89d81b6f2055.jpg

    РИА Новости

    [email protected]

    7 495 645-6601

    ФГУП МИА «Россия сегодня»

    https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

    РИА Новости

    [email protected]

    7 495 645-6601

    ФГУП МИА «Россия сегодня»

    https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

    россия, анна кузнецова, михаил дегтярев, здоровье — общество, хабаровский край, общество

    Кузнецова поможет решить вопрос с инсулином в Хабаровском крае

    ХАБАРОВСК, 12 июл — РИА Новости. Уполномоченная президента РФ по правам ребенка Анна Кузнецова заявила в понедельник, что постарается на федеральном уровне решить вопрос с покупкой инсулина определенного производителя после жалоб родителей из Хабаровского края.

    «Сегодня обсуждали вопрос выдачи детям инсулина определенного производителя. Мы знаем, что на федеральном уровне этот вопрос не разрешен до конца. И многие родители говорят, нам нужен именно такой препарат, речь вообще про различные лекарственные препараты, которые выпускают разные производители. Родители говорят: «нам вот этот подходит (препарат -ред.), а вот от этого (препарата -ред.) ребенку плохо». Мы знаем, что есть порядок, который предусматривает такие явления, но зафиксировать, применить его в жизни очень сложно», — сказала детский омбудсмен.

    30 марта, 08:15

    Власти Хакасии заявили о стабильной ситуации с выдачей льготного инсулина

    Она отметила, что «многие родители просто не знают куда идти. Мы сегодня договорились с родителями детей на месте, что объединимся и напишем это письмо, мы уже свое письмо отправили (в правительство РФ — ред.) с тем, чтобы можно было ребенку приобретать лекарственный препарат тот, который прописан. И тогда мы этот вопрос решим, объединившись, попробуем решить»,- заверила Кузнецова.

    Она добавила, что речь идет не только о родителях Хабаровского края. «Такие проблемы характерны для всех (нуждающихся в определенных препаратах — ред.) в России», уточнила она.

    29 марта, 12:39

    В Хакасии возбудили дело против чиновников, сорвавших закупки инсулина

    «Мы сегодня разбирались с коллегами. И постараемся конкретно этой семье помочь (обратились за помощью на личном приеме -ред.), и решить вопрос в ручном режиме с министром здравоохранения Хабаровского края, но на федеральном уровне эту тему безусловно нужно решать в корне», — заключила Кузнецова.

    В ходе встречи с врио губернатора Хабаровского края Михаилом Дегтяревым Кузнецова отметила, что не смотря на пандемию, в регионе не снижаются темпы обеспечения санаторно-курортным лечением детей с ОВЗ. Кроме того, в крае снизилось количество преступлений в отношении несовершеннолетних и против половой неприкосновенности.»Если говорить о каких-то положительных моментах, я бы хотела подчеркнуть именно те, которые отличают Хабаровский край от других регионов России. Например, снижение числа преступлений в отношении несовершеннолетних более чем почти в 15 раз. Это хорошая тенденция и значит, что внимание к вопросам безопасности здесь уделяется достаточно серьезное. И отдельно хочу отметить снижение преступлений против половой неприкосновенности на 22%, к сожалению, на территории РФ, отмечается рост, и я очень рада, что здесь, в регионе есть тенденция к снижению», — констатировала омбудсмен.

    13 февраля, 02:34

    Венесуэла хочет наладить производство инсулина с помощью России

    Диабет в России — T1International

    В феврале прошлого года у меня была возможность на неделю покинуть свой сельский чеширский дом и поехать в Москву. Там я познакомился с 3 женщинами с диабетом. Мы делились историями и сравнивали опыт, и мне открылись глаза на совершенно разные проблемы, с которыми они сталкиваются. Вы можете заметить, что я не указал, какой тип диабета; У меня сложилось впечатление, что все женщины, с которыми я общался, страдали диабетом 1 типа, но одна из них все еще не уверена, и более вероятно, что у нее другой тип.Эта путаница представляет собой проблему, которая была общей темой для всех трех девочек: неправильный диагноз.

    Когда Марине — матери и служительнице церкви из Москвы — поставили диагноз диабет, ее сначала отправили домой без инсулина, сказали, что у нее диабет LADA, который не требует инсулиновой терапии. Поскольку ее симптомы стали более серьезными, ей пришлось настаивать на том, чтобы получить второе мнение, пока в конечном итоге ей не поставили правильный диагноз типа 1 и не дали жизненно важный инсулин. Точно так же Анне, стилисту и историку искусства из Санкт-Петербурга, изначально ошибочно поставили диагноз диабета другого типа.В результате ей не давали необходимый ей инсулин до тех пор, пока она не заболела опасно. Для Марины и Анны советы профессионалов (наряду с заблуждениями друзей и семьи о диабете 1 типа) привели к разрушительному и очень трудному приспособлению к жизни с 1 типом. отсутствие инсулина (очень опасный совет для людей с типом 1, которые без инсулина подвержены риску смерти) к тяжелой стигме, связанной с правильным диагнозом, который они в конечном итоге получили; этим девушкам для лечения диабета 1 типа в России требуется большая решимость и сила.

    Обе девушки стремятся разрушить стереотипы; они подвижны, они успешны в своей карьере и открыто разговаривают с друзьями и семьей в надежде изменить отношение людей. Они столкнулись с огромной социальной стигматизацией, и такие комментарии, как «у вас будет только одна нога в загробной жизни», стали обычным явлением. «Диабетики подобны мертвым людям», — прокомментировала одна из девушек. «Диабет здесь как проказа». Ни у одного из них пока не возникло серьезных осложнений, но они чувствуют, что с ними уже обращаются так, как если бы они были инвалидами или «неполноценным человеком», с предположениями других, что они могут умереть через несколько месяцев.Они чувствуют, что не должно быть никаких драм и трагедий, связанных с диагнозом диабет 1 типа, и делают все возможное, чтобы сделать его «нормальным». Анна ведет переговоры с владельцем местного ресторана о том, чтобы включить в меню доступную информацию о питании, чтобы упростить подсчет углеводов и подбор доз. Марина переехала из своей первоначальной клиники в то место, где, по ее мнению, теперь ей оказывают более качественный уход, но за это лечение приходится платить.

    Несмотря на то, что может показаться, что Лейла * не относится к типу 1, важно поделиться ее историей, потому что она представляет собой гораздо более широкую проблему, которая затронет многих людей по всей России с диабетом 1 типа.Она избежала ужасных обстоятельств в Конго и сбежала в Россию в поисках убежища. Получив статус беженца, она смогла жить и работать в России, строя жизнь для себя и своей маленькой дочери. Серия разрушительных событий коренным образом изменила ее обстоятельства. Ее 7-летняя дочь трагически погибла в результате расистского нападения. Вскоре после этого она отказалась помочь правительству, которое попросило ее сообщить о друзьях, которые находились в России нелегально. В результате ее статус беженца был аннулирован.Теперь она сама нелегальная иммигрантка, она зависит от раздачи лекарств из подпольных клиник и не может получить доступ к официальной медицинской системе. Некоторое облегчение вызывает то, что ее диабет, похоже, в настоящее время практически не требует инсулина (это, вероятно, более редкая форма диабета, такая как LADA), потому что в ее ситуации получить лекарства непросто. Даже для двух других девочек существует неуверенность в доступе к инсулину и расходным материалам в России. Слухи о нехватке инсулина в начале года привели к тревоге и стрессу.

    Я чувствовал себя как дома, когда болтал с Анной, Мариной и Лейлой. Мировое диабетическое сообщество действительно замечательно, и незнакомцы быстро чувствуют себя старыми друзьями, когда мы можем найти так много общего. Несмотря на трудности, эти женщины действительно вдохновляют и сталкиваются со многими из тех же повседневных проблем, что и я. Когда мы не говорили о проблемах в России, таких как неправильный диагноз, заблуждение, лекарства, мы в шутку обсуждали, сколько инсулина нужно принимать для банана. Несмотря на то, что я узнал об их трудностях, я ушел с чувством надежды, вдохновленный их решимостью видеть изменения и их приверженностью заботе о себе.

    * имя изменено для защиты личности


    Хейзел — фотограф, художник и писатель из Северной Англии. У нее диабет 1 типа около 16 лет. Когда она не фотографирует, у нее обычно есть приключения с двумя маленькими детьми. На работе она больше всего любит запечатлеть и поделиться историями, которые помогают развивать сочувствие, используя свои фотографии и письмо, чтобы напоминать людям об их невероятной силе и ценности.Фотографирование людей с диабетом 1 типа — первое место в списке!

    Сахарный диабет — растущая проблема в России

    Распространенность диабета, особенно диабета 2 типа, быстро растет в большинстве стран мира. Рост заболеваемости в России вызывает беспокойство — каждый второй не знает, что у него заболевание, поскольку изначально оно не проявляет никаких симптомов. В России у четырех миллионов человек диагностирован диабет, и почти 6 миллионов человек не знают о своем заболевании.

    По данным Международной федерации диабета, сегодня во всем мире 387 миллионов человек живут с диабетом, и, по оценкам, к 2035 году около 592 миллионов человек будут с ним жить. Бремя экономики очень велико. В России ежегодная стоимость ухода за больными диабетом составляет 12,5 миллиардов долларов.

    По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в европейском регионе 60 миллионов человек с диабетом, или около 10.3% мужчин и 9,6% женщин в возрасте 25 лет и старше. В США 29 миллионов человек страдают диабетом, по сравнению с предыдущей оценкой в ​​26 миллионов в 2010 году.

    От 40 до 50 процентов впервые диагностированных людей имеют одно или несколько осложнений. Заболевание почек, одно из наиболее частых осложнений диабета, может привести к почечной недостаточности. К другим осложнениям относятся диабетическая ретинопатия, поражающая кровеносные сосуды сетчатки; повреждение сосудов нижних конечностей, что может привести к гангрене и ампутации; и артериосклеротические изменения основных кровеносных сосудов, повышающие риск сердечных приступов и инсультов.

    Эти осложнения важны не только с точки зрения здоровья людей, но и с точки зрения их экономических последствий. Более 90 процентов расходов на диабет приходится на лечение связанных с диабетом осложнений. Федеральная целевая программа по диабету России утверждает, что ранняя диагностика диабета и лечение его осложнений может дать значительную экономию.

    Если принять во внимание рост числа случаев диабета и увеличение продолжительности жизни, можно предсказать, что будет также неуклонное увеличение числа больных диабетом, у которых есть осложнения.Это особенно верно в отношении людей, живущих в больших городах, где образ жизни более малоподвижный, уровень стресса выше и есть больше продуктов, богатых быстро усваиваемыми углеводами.

    Эти изменения в образе жизни, вероятно, являются причиной того, что диабет сейчас наблюдается в более раннем возрасте. До недавнего времени заболевание диагностировали в основном у людей в возрасте 50 лет и старше. Однако сейчас больше пациентов в возрасте от 30 до 40 лет страдают диабетом, вероятно, из-за нездорового образа жизни.По оценкам, более 66 000 человек ежегодно умирают в России от причин, связанных с диабетом.

    В последние годы было проведено несколько кампаний в области общественного здравоохранения с целью обучения людей основным принципам здорового образа жизни. Однако необходимо больше программ, особенно в небольших городах, которые конкретно нацелены на информирование о диабете и вопросы профилактики, поскольку это наиболее эффективные способы борьбы с заболеванием.

    Примерно 26 процентов населения старше 15 лет в России страдает ожирением.Эта цифра увеличится до 30 процентов в 2030 году. Поскольку избыточный вес или ожирение влияют на способность организма правильно регулировать уровень сахара в крови, что увеличивает риск диабета до 20 раз, решение проблемы ожирения — еще один способ сохранить диабет. под контролем.

    Необходима широкая программа общественного здравоохранения, спонсируемая правительством, которая 1) повысит осведомленность о диабете, 2) улучшит сбор и анализ данных, 3) расширит доступ к знаниям о диабете как среди пациентов, так и среди врачей, особенно о том, как чтобы справиться с его осложнениями, 4) облегчить скрининг пациентов и доступность лечения, и 5) обеспечить финансовую поддержку фундаментальных и прикладных исследований диабета.Сегодня к диабету в России следует относиться как к серьезной угрозе, которую он действительно представляет.

    Д-р Сезар Челала — международный консультант по вопросам общественного здравоохранения нескольких агентств ООН и лауреат премии Американского зарубежного пресс-клуба.

    Диабетический активист утверждает, что российские власти отказали ему в инсулине в качестве наказания

    В течение многих лет повторное введение инсулина для лечения диабета было таким же рутинным делом, как и для Александра Мулюкина.Но после того, как 49-летний житель Самары устроил в центре России одиночный пикет против политики президента Владимира Путина, жизнь для него и его семьи изменилась.

    Мало того, что в местной поликлинике внезапно возникли трудности с получением рецепта на инсулин, но и его жена потеряла работу. В их квартире в Самаре также появились сотрудники службы охраны детства, чтобы проверить, чему учатся их дети, поскольку другие жители недоумевали, что сделал Мулюкин. Мулюкин утверждает, что странный человек все время прятался возле их квартиры, предупредив его однажды ночью держаться подальше от митингов сторонников Алексея Навального, российского оппозиционного политика и борца за борьбу с коррупцией.

    Надоело то, что он назвал «преследованием», Мулюкин забрал свою жену Айжан и троих детей и бежал из России. Теперь они ищут убежища в Европейском Союзе.

    «Я понял, что они используют инсулин как инструмент. Веди себя хорошо, и мы дадим тебе инсулин. Веди себя плохо, и мы не дадим его тебе. Это способ контролировать тебя», — сказал Мулюкин в недавнем интервью Волга татарско-башкирской службы Радио Свободная Европа / Радио Свобода .

    «Мы не можем вернуться в Россию, потому что меня могут там преследовать или даже умереть из-за моего состояния здоровья», — сказал Мулюкин.

    Мулюкин: «Веди себя прилично, и мы дадим тебе инсулин. Веди себя плохо, и мы тебе его не дадим».

    Нет политического активиста

    В течение многих лет, по словам Мулюкина, его политическая активность оценивалась только из-за того, что он слушал и читал независимые СМИ. Однако для него все изменилось, когда в 2018 году Путин представил планы реформирования больной пенсионной системы страны путем повышения пенсионного возраста. Россияне по всей стране были возмущены, и 2 сентября человек устроили общенациональные акции протеста человек против пенсионных реформ.

    Мулюкин присутствовал на митинге в соседнем Новокуйбышевске, на котором висел плакат с цитатой Путина о его обещании никогда не повышать пенсионный возраст на посту президента.

    «На этой демонстрации ко мне подошла полиция, поинтересовавшись, почему я написал о Путине. Вы знаете, они нервничают, когда на плакате написано« Путин », — сказал он.

    Полиция оставила его одного, сфотографировав паспорт и плакат. Это была его первая встреча с полицией, но не последняя.

    Пикет, изменивший его жизнь

    Мулюкин устроил одиночный пикет у здания областной государственной администрации в Самаре 7 ноября, что совпало с годовщиной Октябрьской революции, которая больше не отмечается как национальный праздник.

    (Пикеты на одного человека не требуют одобрения, так как они не классифицируются как демонстрации, в которых участвуют не менее двух человек согласно российскому законодательству.)

    Его плакат на этот раз был более провокационным, в том числе кивком в адрес оппозиционного политика и борца с коррупцией Навального.«Политика Путина ведет к обнищанию русского народа. Путин — нет, Навальный — да!» это читать.

    К Александру Мулюкину обращаются во время акции протеста 7 ноября 2018 года.

    Вскоре появилась полиция и снова сфотографировала его паспорт и плакат. Вскоре к ним присоединился человек, которого Мулюкин принял за офицера в штатском.

    «Он начал расспрашивать меня о моих политических взглядах, хотел знать, какие политики мне нравятся», — рассказал Мулюкин. «Мы разговариваем, и вдруг он сказал:« Почему у вас такие пессимистические, даже суицидальные взгляды ».Вы случайно не хотите убить себя? Я сказал ему, что я христианин, лютеранин и хочу прожить долгую и счастливую жизнь ».

    Его жена, Айжан, стояла примерно в 50 метрах, сказал Мулюкин, записывая все это на пленку, но не смог сфотографировать таинственного человека.

    Жизнь меняется навсегда

    После этого протеста, по словам Мулюкина, его жизнь навсегда изменилась.

    Ему стали поступать анонимные звонки с причудливым требованием: «Заставьте собаку замолчать, или мы сделаем это сами.«

    Он отправился в «ВКонтакте», популярную российскую социальную сеть, чтобы доказать, что в его доме нет собак.

    «Я начала размещать ВКонтакте специально, чтобы показать, что у меня нет собаки. Я выкладывала фотографии наших котов и аквариума. Но они все равно звонили, говорили то же самое. Вскоре выяснилось, что это не имеет отношения к собака, которой у меня никогда не было », — пояснил Мулюкин.

    Александр Мулюкин сообщил RFE / RL, что он и его семья в настоящее время находятся в неназванной стране ЕС.

    Давление со стороны местных властей продолжалось, пояснил Мулюкин, когда к ним в квартиру 12 ноября приехали сотрудники службы охраны детства. «Моя жена сказала, что в нашем районе была какая-то плановая проверка многодетных семей. Они заглянули в спальни наших детей, спросили, что. мальчики и наша дочь учились », — сказал он.

    На следующий день пара получила еще больше плохих новостей, когда Айжан потеряла работу рекламного менеджера якобы за злоупотребление отпуском по болезни. «Оставшись наедине с заместителем директора, я спросил, почему меня действительно уволили.«Спасибо своему мужу», — ответил он. Вот и все «, — объяснила она.

    Проблемы с рецептом

    В тот же день Мулюкин направился в городскую поликлинику № 3 за инсулином. Как ни странно, ему отказали. «Мне сказали, что мне нужно будет сдать кровь для еще одного анализа. На это назначили 15 ноября», — сказал он.

    Когда он прибыл в оговоренную дату, ему сказали, что у него нет идеальной вены на предплечье, из которой можно было бы брать кровь. Вместо этого они взяли его из вены на руке.«Это процедура, мягко говоря, неприятная. Любой, кто ее проделывал, поймет это», — сказал Мулюкин.

    Из-за предполагаемых проблем с кровью или оборудованием в клинике Мулюкин возвращался три раза. В последний раз его сопровождала жена, снимая его. На этот раз ему выписали рецепт не на НовоРапид, к которому он привык, а на Хумалог, на который в прошлом он плохо отреагировал.

    Мулюкин поговорил с руководителем клиники, который пообещал решить вопрос в течение 10 дней.Тем временем он заплатил из своего кармана за необходимое ему лекарство NovoRapid.

    Нелегко запугать, Мулюкин обратился во «ВКонтакте», чтобы создать чат для диабетиков, у которых проблемы с получением инсулина, собрав около 50 человек.

    Примерно в это время у Мулюкина произошла встреча поздно ночью, когда он наполнял кормушку для птиц, свисающую с окна в подъезде жилого дома. Он подозревает, что это был тот самый мужчина, которого он постоянно видел у их дверей.

    «Я обернулся, посмотрел на него и увидел, что он не агрессивен.Он спросил: «Так, Александр Анатольевич, птиц кормите?» и вообще мое отчество никто не использует; никто не знает моего отчества. Даже соседи. «Да, — сказал я. «Я их кормлю».

    Затем он дал Мулюкину небольшой совет.

    «Он мне сказал:« Не ходи на демонстрации. У Навального кружится голова. Может, в итоге полетишь, как птица ». Я постоял и похолодел и спросил: «А ты кто?» Он отвечает: «Я твой друг. Твой друг». Он повернул и ушел, причем пешком с 10 этажа, а не на лифте.От подъезда никто не уходил, хотя я долго наблюдал ».

    То, что он назвал «психологическим давлением» со стороны местных властей в Самаре, как сказал Мулюкин RFE / RL, вынудило его и его семью бежать в страну ЕС, где они теперь ищут убежища.

    российского инсулина, соответствующего европейским стандартам. Как завод Медсинтез обеспечивал Россию отечественными препаратами

    Завод «Медсинтез» — инновационное фармацевтическое предприятие по производству жизненно важных и основных лекарственных средств.Сегодня разработки завода сосредоточены на одном из самых востребованных в системе здравоохранения России направлений, а именно на создании лекарств от диабета. Читайте дальше, чтобы узнать, как компания работает на современном рынке биотехнологий.

    Решение проблемы безопасности лекарственных средств в России

    20 лет назад российский рынок инсулинов поделили три крупные международные фармацевтические корпорации. Они диктовали цены на инсулиновые препараты.С 1993 по 2003 год цены выросли втрое. То же самое и с расходами российского бюджета на эти препараты. В 2008 году завод «Медсинтез» запустил первое в России производство генно-инженерного инсулина человека в полном соответствии с международными стандартами надлежащей производственной практики. Это не только позволило отечественным производителям инсулинов вернуться на рынок, но и вызвало серьезное снижение цен на экспортируемые аналоги препарата.

    Почему это было так важно? Во всем мире стремительно растет количество больных сахарным диабетом.Только в России этот показатель превысил 4,3 миллиона человек. Более миллиона из этих людей страдают инсулинозависимостью. Обеспечение диабетиков лекарствами — одна из самых социально ответственных и бюджетных отраслей российского здравоохранения. Однако сегодня проблема импортозамещения генно-инженерного инсулина человека на внутреннем рынке решена на 100% за счет таких предприятий, как завод «Медсинтез».

    «До того, как« Медсинтез »запустил производство инсулинов, российский бюджет тратил огромные дополнительные средства на закупку лекарств иностранного производства.В 2008 году завод производил Россинсулин, цены на его зарубежные аналоги упали на 30%. Мы потеснили иностранцев на нашем рынке. С тех пор иностранные инсулины стоят почти на одном уровне с российскими », — сказал Александр Петров, председатель совета директоров« Медсинтез ».

    В 2003 г. произошло аналогичное падение цен, поскольку «Медсинтез» только начинал свою деятельность. Первой продукцией завода стали инфузионные растворы, которые раньше России приходилось закупать у иностранных компаний. Как только появились отечественные инфузионные растворы, цены на импортные препараты упали.

    «Наша политика импортозамещения реализуется так: мы ищем рынок, чтобы узнать, что пользуется спросом, а затем запускаем российское производство этой продукции», — сказал глава предприятия. Например, на заводе разработан проект одноразовых и многоразовых шприц-ручек, позволяющих с высокой точностью дозировать препарат. «Поскольку основная проблема пациентов с диабетом — аномальный уровень сахара в крови, точность дозирования является ключевым фактором для надежного достижения нормы.В шприц-ручке «Медсинтез» не остается «остаточной капли», а передозировка невозможна », — сказал Александр Петров.

    Как «Медсинтез» добился такого высокого качества своей продукции?

    В 2018 году на Уральском заводе реализованы все виды готовых лекарственных форм инсулина, используемых в современной противодиабетической терапии: в картриджах и флаконах, в предварительно заполненных одноразовых и многоразовых шприц-ручках. Помимо стандартных препаратов генно-инженерного инсулина кратковременного и длительного действия, «Медсинтез» обеспечил полное импортозамещение двухфазных инсулинов.Не имея возможности конкурировать, мировым производителям пришлось покинуть российский фармацевтический рынок. С другой стороны, заводу удалось добиться высокого качества продукции, сопоставимого с зарубежными аналогами.

    В 2007 году завод «Медсинтез» стал первой фармацевтической компанией в России, удостоенной Премии Правительства РФ в области качества президента Владимира Путина. На каждом этапе производства лекарств на предприятии действует многоуровневый контроль качества.Он включает в себя входной контроль сырья, производственный контроль полуфабрикатов, контроль выпуска лекарственных средств и постоянный мониторинг производственных объектов. Все исследования проводятся в трех лицензированных лабораториях завода: микробиологической, хроматографической, а также контрольной и аналитической.

    Все они оснащены современным инструментом и оборудованием. Персонал Медсинтез имеет отличный опыт и регулярно проходит обучение в аккредитованных учебных заведениях для повышения квалификации.Практические навыки фармацевты повышают не только в России, но и за рубежом, на производственных предприятиях-партнерах, таких как Bayer в Германии. Наряду с лабораторным контролем качества завод контролирует все процессы производства и хранения лекарств на предмет соответствия.

    «Ни одна партия лекарств не может быть доставлена ​​пациентам без одобрения уполномоченного лица, которое несет личную ответственность за качество и безопасность продаваемых лекарств. На заводе действуют несколько советов уполномоченных лиц. Эти специалисты обладают всеми необходимыми компетенциями и обязательной государственной аттестацией.Это помогает нам поддерживать исключительно высокий уровень качества продукции. Более десяти лет мы доказываем, что производимые нами препараты не уступают зарубежным компаниям. Наша система контроля качества просто не позволит некачественному препарату выйти на рынок », — пояснил Александр Петров.

    Проекты и планы

    При поддержке Фонда развития промышленности Российской Федерации «Медсинтез» создает субстанцию ​​инсулина из собственных бактерий-продуцентов.Проект стартовал в 2014 году, когда на заводе была создана современная исследовательская лаборатория генетики и биотехнологии. Такими лабораториями могут похвастаться единицы фармацевтических предприятий в Москве и Санкт-Петербурге. В 2015 году была открыта пилотная площадка по разработке технологии производства субстанции инсулина. В 2016 году Фонд развития промышленности поддержал производство и предоставил заводу льготный заем на 183 млн рублей всего под 5% годовых.

    «Медсинтез» — первая биотехнологическая компания полного цикла в Уральском регионе.Он не только производит, но и разрабатывает лекарства. Выглядит это так: сначала новый организм-продуцент конструируется на компьютере с помощью специального программного обеспечения и только потом воспроизводится в реальной лаборатории. Технология масштабируется в цехе опытного производства, и только после этого запускается основное производство.

    «Создана площадка для промышленного производства субстанции, закуплено технологическое оборудование, смонтировано и налажено серийное производство.На данный момент фармацевтические субстанции Росинсулин и аналог Росинсулина-Аспарта находятся в лекарственном справочнике Минздрава России. Некоторые готовые препараты на их основе уже прошли клинические испытания. В настоящее время проходит регистрацию и другой аналог инсулиновой субстанции — Гларгин », — сказал Александр Петров.

    К концу 2020 года «Медсинтез» будет использовать эти вещества в производстве готовых лекарственных средств. Это позволит нам отказаться от закупок у иностранных компаний и стать независимыми от колебаний обменного курса и санкций.В результате готовые инсулины в России будут на 15-20% дешевле импортных. Также в больницах и аптеках будут бесперебойные поставки российских инсулинов. Даже в 2014 году, когда были введены санкции, компания стабильно росла, создавая новые продукты и технологии, поэтому сегодня она способна обеспечить пациентов качественными отечественными препаратами независимо от каких-либо международных экономических рисков. Медсинтез продолжит выпускать препараты в наиболее удобных и привычных для пациентов готовых лекарственных формах: в картриджах и шприц-ручках.Завод планирует производить до 400 кг субстанции генно-инженерного человеческого инсулина и аналогов инсулина в год, что означает высокую безопасность лекарств для российских диабетиков.

    Источник

    (PDF) Кальцитонин, участвующий в развитии инсулинорезистентности

    https://doi.org/10.4236/jbise.2017.107026

    352 J. Биомедицинская наука и инженерия

    40. Финк Р.И., Колтерман О.Г., Као М. и Олефски Дж. М.(1984) Роль системы транспорта глюкозы в пострецепторном дефекте

    в действии инсулина, связанном со старением человека.

    Журнал клинической эндокринологии

    и метаболизм

    , 58, 721-725. https://doi.org/10.1210/jcem-58-4-721

    41. Асгар, З., Яу, Д., Чан, Ф., Ле Ройт, Д., Чан, Си.Б. и Уиллер, М. (2006) Инсулинорезистентность вызывает увеличение массы бета-клеток, но нарушение секреции инсулина, стимулированное глюкозой, на мышиной модели типа 2 Di-

    abetes.

    Диабетология

    , 49, 90-99. https://doi.org/10.1007/s00125-005-0045-y

    42. Рустенбек И. (2002) Десентизация секреции инсулина.

    Биохимическая фармакология

    , 63, 1921-1935.

    https://doi.org/10.1016/S0006-2952(02)00996-6

    43. Баранов В.Г. , Ярошевский Ю.А. (1980) Об относительной недостаточности инсулина как первичном факторе патогенеза спонтанного сахарного диабета.

    Обзоры детской эндокринологии

    , 26, 3-7.

    44. Ласый В.П. (2004) Клинико-инструментальные и лабораторные критерии оценки особенностей тканевого обмена

    при кислотозависимых заболеваниях органов пищеварения. Кандидат наук. Диссертация, Российская Военно-Медицинская Академия

    , Санкт-Петербург.

    45. Мосин В.И., Ягода А.В. и Гроссман Б. (1980) Паратгормон, кальцитонин и циклический аденозин-моно-

    Содержание фосфата в крови при сахарном диабете.

    Терапевтический архив

    , 52, 80-83.

    46. Жуковский М.А., Юрков А.И. и Бабаев К. (1974) Особенности спектра изоферментов лактат-дегидроге-

    назы в сыворотке крови детей, больных сахарным диабетом, в зависимости от компенсации

    Гос.

    Вопросы охраны материнства и детства,

    19, 90-96.

    47. Скотт, Ф.В., Трик, К.Д., Ли, Л.П.К., Хайни, И., Хейк, Х.М.С. и Нера, Э.А. (1984) Сывороточные ферменты крысы BB

    до и после начала явного диабетического синдрома.

    Клиническая биохимия

    , 17, 270-275.

    https://doi.org/10.1016/S0009-9120(84)

    -5

    48. Fraze, E., Donner, CC, Swislocki, ALM, Chion, Y.-AM, Chtm, Y.- DI и Ривен, Г. (1985) Ambient

    Концентрации свободных жирных кислот в плазме при инсулиннезависимом сахарном диабете Доказательства устойчивости к инсулину —

    tance.

    Журнал клинической эндокринологии и

    Метаболизм

    , 61, 897-811.

    https://doi.org/10.1210/jcem-61-5-807

    49. Куликова Л.И., Цветков В.С., Бондаренко М.Ф. и Гордиенко, С.П. (1985) Анти-тела к кальцитонину под

    экспериментальный сахарный диабет

    .

    Бюллетень экспериментальной биологии и медицины

    , 99, 422-424.

    https://doi.org/10.1007/BF00842732

    50. Косовский М.И., Хисаинова Ф.А., Гулямов Т.Д. (1982) Снижение чувствительности тканей к инсулину у

    крыс после инъекции гидрокортизона или индометацина, корреляция с простагландом Эффект.

    Pediatric Endocri-

    nology Reviews

    , 28, 57-60.

    51. Эртель, Э.А., Кэмпбелл, К.П., Харпольд, М.М., Хофманн, Ф., Мори, Ю., Перес-Рейес, Э., Шварц, А., Снатч, Т.П.,

    Танабе, Т., Бирнбаумер , L., Tsien, RW, и Catterall, WA (2000) Номенклатура управляемых напряжением каналов кальция

    .

    Нейрон

    , 25, 533-535. https://doi.org/10.1016/S0896-6273(00)81057-0

    52. Уильям О. В., Майкл Б. З.и Найма, М.-М. (2003) Модуляция рецептора сульфонилмочевины и кальция

    в адипоцитах для лечения ожирения / диабета. Патент США № 6100047.

    53. Byyny, RL, Loverde, M., Llotd, S., Mitchell, W. and Draznin, B. (1992) Cytosolic Calcium and Insulin Resis- Гипертония.

    Американский журнал гипертонии

    , 5, 459-464.

    https://doi.org/10.1093/ajh/5.7.459

    54.Хагстром, Э., Хеллман, П., Лундгрен, Э., Линд, Л. и Арнлов, Дж. (2007) Кальций в сыворотке крови независимо связан с чувствительностью к инсулину, измеренной с помощью зажима для эугликемии-гиперинсулинемии в общинах

    Когорта.

    Диабетология

    , 50, 317-324. https://doi.org/10.1007/s00125-006-0532-9

    55. Киселева Т.П. (2008) Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при сахарном диабете 1 типа.

    Pro-

    Безопасность инсулина в России: барьеры и перспективы

    22 октября 2015

    Вопросы национальной безопасности обсуждались на конференции в пресс-центре «Интерфакс».

    В 2013 году завод ГЕРОФАРМ-Био, единственная производственная площадка в России.
    работающая по принципу полного цикла, открыта в Оболенске (г.
    Московский регион).

    «С самого начала мы понимали, что должен быть местный
    технология производства инсулина. Хотя было очевидно, что это
    должен быть тот, который основан на принципе полного цикла (с нуля
    вещества в готовую заполненную лекарственную форму) », — комментирует Петр Родионов,
    руководитель Группы ГЕРОФАРМ.»Только такой подход может обеспечить безопасность лекарств в
    страна. Ключевым моментом является стратегическая независимость нашего
    производство от зарубежных поставщиков сырья ».

    Сегодня производственные мощности ГЕРОФАРМ-Био сертифицированы по
    международных стандартов качества GMP, достаточно, чтобы покрыть 25%
    спрос на инсулин в России. В ближайшее время мощность завода может
    увеличиваться в два и более раза для выполнения планов по
    экспорт российских инсулинов.«Когда мы разрабатывали эту область, мы установили
    цель создать более экономичную технологию, чем наши конкуренты
    были, и нам это удалось », — говорит Петр Родионов.
    Экономичный производственный процесс, стабильная воспроизводимая технология и
    его высокая производительность играет важную роль, поскольку все эти факторы имеют
    прямое влияние на доступность лекарств. В настоящее время безопасность инсулина находится под
    контроль. У нас есть все возможности производить все необходимые препараты.
    продукты в достаточном количестве.Мы умеем делать это быстро,
    качественно и по доступным ценам ».

    Сегодня Ринсулин ® R (короткого действия) и Ринсулин ®
    НПХ (средняя продолжительность), генно-инженерные человеческие инсулины, в настоящее время
    выпускаются в различных формах поставки (флаконы, картриджи, предварительно заполненные
    инсулиновые ручки) на заводе. Качество вещества подтверждено.
    тремя независимыми сертифицированными европейскими лабораториями —
    ProteomeFactoryAGBerlin, ProlyticGmbHFrankfurtamMain, LaborL + SAG, которые
    доказали, что наша субстанция удовлетворяет требованиям британских и
    Американские фармакопеи.

    В ближайшие 3-4 года ГЕРОФАРМ планирует внедрить полную
    трубопровод аналогов: лизпро, аспарт, гларгин, деглудек. Из-за
    созданная за последние пять лет технологическая платформа, состоящая из
    современного завода и научно-исследовательского центра мирового уровня, ГЕРОФАРМ может
    с рядом вопросов, связанных с развитием и последующими
    производство лекарственных препаратов полного цикла. При таком подходе можно будет
    выводить на рынок новые качественные продукты.Итак, это приведет
    к успеху программы импортозамещения.

    Сегодня прогресс импортозамещения в сфере инсулинов
    резерв можно измерить цифрами. Ожидается, что компания
    рост доли в сегменте генно-инженерных инсулинов человека
    увеличится с 1,3% до 10% в 2015 году.
    по импортозамещению поднимают вопросы компании
    внутренние компетенции, а также проблемы обеспечения доступа на рынок для
    лекарственные препараты местного производства, а также проблемы доверия
    укрепление как медицинского сообщества, так и сообщества пациентов.

    С принятием Федерального закона №44 «О контрактной системе в
    сфера закупок товаров, работ или услуг для государства и
    муниципальные нужды », местные компании получили равный доступ к рынку.
    государственных закупок, которых не было до сих пор. Настоящее время,
    В регионах формируется прозрачная правоприменительная практика.
    Нарушения, связанные с покупками по торговым наименованиям.
    или защита участка исчезает.В то же время новая поддержка
    меры разрабатываются на федеральном уровне. Некоторые особенные
    инвестиционные контракты могут служить одной из таких мер.

    Помимо существующих правовых механизмов, медицинские работники и пациенты
    сообщества также должны следовать этой идее, чтобы добиться успеха в
    сфера импортозамещения. Процесс изготовления лекарств и
    доступ на рынок подразумевается не только под истинным импортозамещением. Это
    общий положительный результат: когда врачи назначают, а пациенты покупают лекарства
    произведено в России.Прозрачная политика производителей делает его
    можно преодолеть любые предрассудки, которые встречаются в нашем обществе.

    «Доверие пациентов — наш главный ориентир, а качество — главный
    приоритет не только в краткосрочном прорыве, но и в долгосрочном
    перспектива », — говорит Петр Родионов, глава ГЕРОФАРМ.« Во многих отношениях,
    благодаря этой политике доля компании в поставках увеличилась
    значительно в течение этого года. Я уверен, что импортозамещение
    уже состоялось в нашей стране, и мы делаем все возможное, чтобы
    вывод на рынок новых лекарственных препаратов, необходимых пациентам ».

    Сложная взаимосвязь между сахарным диабетом 2 типа (СД2), инсулинорезистентностью (ИР) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)

    Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и сахарный диабет 2 типа (СД2) остаются одним из наиболее глобальные проблемные метаболические заболевания, распространенность и заболеваемость которых быстро растет. Эпидемиологические исследования отметили, что у пациентов с СД2 в два раза больше вероятность развития НАЖБП, и наоборот. Эта сложная и запутанная ассоциация поддерживается и опосредуется инсулинорезистентностью (ИР).В этом обзоре мы обсуждаем иммунопатогенез НАЖБП, связь с ИР и СД2, роль скрининговых и неинвазивных инструментов и, в основном, влияние существующих противодиабетических препаратов на стеатоз печени и новые потенциальные терапевтические мишени.

    1. Введение

    Печень является одним из основных органов, контролирующих метаболический гомеостаз. Метаболические заболевания, такие как ожирение, ИР, СД2, дислипидемия и НАЖБП, связаны молекулярно-биохимическим и сложным иммунным механизмом [1, 2].И диабет, и НАЖБП являются хроническими заболеваниями, которые обычно проявляются не тревожными изменениями, которые могут привести к инвалидности и многим другим метаболическим осложнениям. Все они независимо друг от друга являются сторонниками риска смертности и заболеваемости, а также общими глобальными финансовыми потребительскими расстройствами [3–5].

    В настоящее время НАЖБП остается одним из наиболее частых заболеваний печени, поражающим до 25% взрослого населения в целом [6–8], при этом сообщается о повышении заболеваемости среди детей [9]. Вскоре это может стать наиболее частым показанием к пересадке печени [10].Это многофакторное состояние может быть результатом нездорового образа жизни, ожирения, дислипидемии, сахарного диабета 2 типа и / или других метаболических синдромов [11, 12]. Он характеризуется широким спектром заболеваний печени, которые варьируются от простого накопления жира (доброкачественный стеатоз) до воспаления (неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)), фиброза, цирроза, печеночной недостаточности и, наконец, гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) при отсутствии чрезмерного употребления алкоголя, лекарств или вирусной этиологии [13–16].Исследователи обнаружили, что люди с диагностированной НАЖБП имеют вдвое повышенный риск СД2 [17] и более высокий риск развития онкологических [18], сердечно-сосудистых [19, 20] и почечных заболеваний [21], особенно когда они связаны с СД2 [17]. 22].

    К настоящему времени, как сообщается, TD2M поражает 1 из 11 взрослых и до 463 миллионов человек во всем мире [23]. С 90-х годов наблюдается рост заболеваемости и распространенности преддиабета и СД2 среди педиатрического населения, что связано с диетой с высоким содержанием жиров, малоподвижным образом жизни, ожирением и заболеваниями печени [24, 25].Поскольку СД2 определяется высокими уровнями глюкозы в сыворотке, ИР и поврежденной функцией островковых клеток, возможно, что пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск развития диабета, поскольку у них обычно наблюдается аномальный метаболизм глюкозы [26]. Интересно, что недавние данные показывают, что СД2 является независимым фактором риска НАЖБП [27], женщины с гестационным сахарным диабетом (ГСД) в анамнезе имеют более высокий риск НАЖБП, и наоборот [28, 29], и что стеатоз печени разрешается. может предотвратить начало СД2 [30, 31].

    За прошедшие годы были предприняты значительные усилия для выяснения иммунопатогенного механизма НАЖБП и ее связи с СД2. Даже если это все еще недостаточно известные данные, ИР, по-видимому, является одним из ключевых событий, возникающих при обоих расстройствах [32, 33]. Взаимодействие между T2DM, NAFLD и IR можно рассматривать как улицу с двусторонним движением. Трудно установить, является ли ИР причиной или следствием НАЖБП и СД2 и какова полная взаимосвязь с другими метаболическими синдромами [34, 35].Тем не менее, очень важно как можно лучше понимать эту взаимосвязь.

    В этом обзоре мы стремимся описать иммунопатогенез, лежащий в основе НАЖБП, как ИР является отличительной чертой, сосуществующей при заболеваниях будки, как мы можем предотвратить и подтвердить изменения печени с помощью неинвазивных методов, каковы лучшие терапевтические подходы к пациентам с СД2, у которых есть НАЖБП. и новые желательные возможные терапевтические варианты, и, прежде всего, мы надеемся повысить осведомленность врачей о том, как нам следует выходить за рамки одного заболевания, и о важности скрининга для улучшения профилактики, лечения и результатов.

    2. Иммунопатогенез

    Связь между СД2 и НАЖБП можно описать спектром метаболических изменений, представленных ИР, дефектным липидным профилем печени и метаболизмом триглицеридов (ТГ), которые приводят к накоплению жира, иммунным ответам и / или впоследствии гиперинсулинемия, обусловленная дисфункцией β -клеток при СД2 [36]. Как правило, существует сбалансированная шкала между захватом липидов (свободные жирные кислоты (FFA) или «липогенез de novo» (DNL) и этерификация) и удалением липидов (метаболизм или β -окисление и выведение в виде очень низкой плотности. липопротеины (ЛПОНП)).При НАЖБП удаление ЛПОНП не может идти в ногу с повышенной скоростью поглощения ТГ и внутрипеченочной продукции [37]. Таким образом, иммунопатогенез НАЖБП можно описать двумя гипотезами. Один из них включает повышенное потребление пищевых жиров, которые приводят к избытку свободных жирных кислот (СЖК), увеличение DNL и снижение экскреции ТГ в печени, а другой включает оксидативный стресс, перекисное окисление липидов, митохондриальную дисфункцию и высвобождение медиаторов воспаления [29, 38 , 39].

    2.1. Липотоксичность

    Для поддержания строгого контроля над гомеостазом липидов печени, соединения взаимодействуют между гормонами, ядерными рецепторами и факторами транскрипции [40].Как известно, избыток углеводов способствует стеатозу через DNL, ​​который продуцирует липогенные молекулы, такие как ацетил-CoA-карбоксилаза (ACC), синтез жирных кислот (FAS) и стеароил-CoA-десатураза-1 (SCD-1). DNL играет очень важную роль в развитии НАЖБП и характеризуется рядом ферментативных превращений. Во-первых, глюкоза превращается в ацетил-КоА путем гликолиза и окисления пирувата. Затем ацетил-КоА превращается в малонил-КоА с помощью АСС. ФАС катализируют образование пальмитиновой кислоты из малонил-КоА и ацетил-КоА.Затем пальмитиновая кислота обесцвечивается длинноцепочечной длинноцепочечной жирной кислотой элонгазой 6 и SCD1 с образованием насыщенных жирных монокислот, которые являются основными составляющими триглицеридных жирных кислот. Затем глицерин-3-фосфатацилтрансфераза (GPAT) катализирует этерификацию глицерин-3-фосфата в результате гликолиза вновь синтезированной жирной кислотой до фосфатидных кислот. Затем фосфатидные кислоты преобразуются липином в диацилглицерины (DAG) с последующим образованием триглицеридов ацил-КоА: диацилглицерин-ацилтрансферазой [41–43].Глюкоза и инсулин способствуют липогенезу за счет активации белка, связывающего элемент углеводного ответа (ChREBP), и белка 1c, связывающего элемент, регулирующий стерол (SREBP1c) [38, 44]. Фруктоза увеличивает экспрессию и индукцию липогенных путей CD36, включая уникальную регуляцию ChREBP и SREBP1c, усиление стеатоза и снижение передачи сигналов инсулина в печени [45, 46]. SREBP являются наиболее квалифицированными регуляторами захвата липидов и биосинтеза холестерина и могут вызывать стеатоз печени за счет усиления экспрессии TG.Делеция SREBP-1a способствует стимуляции толл-подобного рецептора-4 (TLR4), увеличению экспрессии воспалительных генов за счет перепрограммирования продукции жирных кислот [47], системного ИР и снижения транспорта глюкозы [48]. Транскрипционная регуляция DNL в первую очередь управляется SREBP1c. Этот процесс связывает DNL с метаболизмом холестерина и косвенно с IR, главным образом потому, что SREBP1c может усиливать образование вредных липидных молекул, таких как DAG и церамиды, которые дополнительно усиливают IR, что приводит к положительной петле обратной связи, в которой DNL печени помогает IR и IR стимулировать печеночную ДНЛ [49].Керамиды — это дополнительный класс, сочетающий клеточную токсичность с провоспалительным действием. Церамиды способствуют воспалению через взаимодействие с TNF α , участвуют в окислительном стрессе и гибели клеток [50]. Они повреждают митохондрии и функцию эндоплазматического ретикулума (ER), вызывают окислительный стресс, способствуют апоптозу и гистологическим дисморфическим поражениям печени, таким как образование баллонов и тельца Мэллори-Денка [45, 51]. Кроме того, липидная перегрузка в клетках поджелудочной железы β вызывает секрецию инсулина и изменяет экспрессию рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-) α , глюкокиназы, транспортера глюкозы 2, препроинсулина и гомеобокса двенадцатиперстной кишки, который усиливают ИР в результате апоптоза [52].PPAR-γ является транскрипционным регулятором метаболизма жировой ткани, который связывается с SREBP. Экспериментальные данные показывают, что в моделях ожирения экспрессия PPAR-, γ и SREBP1 повышена [53], и что соотношение SREBP-1c / PPAR α может использоваться как показатель стеатоза печени [54].

    2.2. Окислительный стресс

    Как видно, избыток липидов приводит к накоплению жира, аномальному перекисному окислению липидов, высвобождению провоспалительных цитокинов, высокореактивных форм кислорода (ROS) и активных форм азота (RNS).Затем перекисное окисление липидов способствует пролиферации звездчатых клеток, что способствует фиброгенезу. Связанный с ядерным эритроидом 2 фактор 2 / элемент антиоксидантного ответа (NRF2 / ARE), который модулирует антиоксидантный эффект ROS и RNS, имеет недостатки у субъектов с ожирением и ИР [55]. АФК вызывают высвобождение цитокинов из гепатоцитов, запускают синтез TLR-4 и способствуют активации воспалительных макрофагов печени [56].

    2.3. Активация клеток печени

    При основных метаболических заболеваниях начало характеризуется изменением количества периферических макрофагов и функционального фенотипа, особенно в печени и ткани с ожирением [57].В увеличенной жировой ткани исследователи обнаружили высокие уровни макрофагов, в основном резидентных макрофагов жировой ткани (ATM), которые были обнаружены в кластерах, названных короноподобными структурами (CLS) [58, 59]. Эти ATM являются фундаментальными для гомеостаза тканей, участвуют в ремоделировании тканей, очищении от клеточного мусора, воспалении и фиброзе [60–62]. В тощей жировой ткани человека ATM представлены CD14 + / CD16- и экспрессируют маркеры, такие как CD11c + и CD206, которые связаны с IR [63]. Элементами, которые активируют АТМ в метаболически активированные макрофаги, являются липопротеины, свободные жирные кислоты, глюкоза и инсулин.Макрофаги печени (LM) превращаются из противовоспалительных (M2) в провоспалительные клетки (M1) [64, 65]. M1 усиливает продукцию хемокинов, таких как хемокиновый лиганд 2 (CCL2), который индуцирует синтез фактора некроза опухоли-альфа (TNF- α ), IL-1 β и интерлейкина-6 (IL-6), который может изменяют чувствительность к инсулину в жировой ткани [66, 67]. Важно отметить, что TNF- α активирует два основных провоспалительных сигнальных пути: N-концевую киназу c-Jun (JNK), член семейства митоген-активируемых протеинкиназ, и путь ядерной каппа B (NF- κ B), оба связаны в IR и NAFLD.В нормальных условиях NF- κ B изолирован в цитоплазме и связывается с ингибитором белков каппа B (I κ B), которые затем ингибируют ядерную локализацию NF- κ B. κ B киназа ядерного фактора Ингибитор киназы каппа-B (IKK- β ) играет важную роль в активации NF- κ B. Похоже, что делеция IKK- β улучшает толерантность к глюкозе и инсулину. чувствительность и подавляет путь NF- κ B, который может ограничивать липогенез и процессы воспаления [64, 68].Кроме того, TNF- α снижает активность AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), которая играет роль в развитии НАЖБП [69]. Постоянная активация путей JNK поддерживается окислительным стрессом, подобным стимулам, или различными лекарствами через механизм обратной связи. Впоследствии JNK фосфорилирует субстрат рецептора инсулина (IRS), который вызывает ингибирование передачи сигналов инсулина [70, 71].

    Клетки Купфера (KC) — это наиболее процветающая популяция резидентных макрофагов, населяющих печень.Среди регуляции иммунного гомеостаза KCs координируют метаболизм билирубина, холестерина, железа [72, 73] и могут рекрутировать нейтрофилы и естественные Т-клетки-киллеры (NKT-клетки) в печень [74]. Этот набор регулируется хемотаксическими факторами, такими как хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1). Производство MCP-1 инициируется гепатоцитами во время простого стеатоза и поддерживается инфильтрирующими макрофагами. Блокирование или отсутствие MCP-1 или C-Motif Chemokine Receptor2 (CCR2) рецептора для MCP-1 снижает приток моноцитов и макрофагов в печень, эффективно останавливая развитие и эволюцию воспаления и фиброза [75–77].Исследования показывают, что макрофаг CCR2 + является пионером в захвате моноцитов печенью; он может вызывать липолиз за счет регулирования уровней адреналина и норадреналина и способствовать повреждению печени [78]. У пациентов с СД2-НАЖБП авторы обнаружили повышенные уровни белка, связывающего жирные кислоты 1 (FABP1), белка, который способствует накоплению свободных жирных кислот и вызывает повреждение печени [79, 80]. Некоторые предположили, что этот белок можно использовать в качестве биомаркера для выявления повреждения печени [81]. Другой ключевой белок — это транспортный белок 1 жирных кислот (FATP1), который вместе с FATP4 / 5 способствует функции воспалительных макрофагов.Удаление FATP1 вызывает непереносимость глюкозы, тогда как ингибирование / удаление FATP4 / FATP5 имеет благоприятные метаболические эффекты [82]. Незаменимым компонентом метаболизма аминокислот, обеспечивающим активацию и поляризацию макрофагов, является глутамин. Глютамин ослабляет активацию инфламмасом, гибель макрофагальных клеток и имеет общие положительные эффекты. В макрофагах M1 глутамин усиливает их провоспалительные эффекты через сукцинат в ответ на ЛПС, усиливает липотоксичность, что способствует воспалению в жировой ткани и запускает ИР.У пациентов с диабетом или ожирением обычно наблюдается снижение концентрации глутамина и повышение концентрации сукцината [83, 84]. Примечательно, что пероральный прием глутамина улучшал индуцированное диетой прогрессирование НАСГ на моделях мышей C57BL / 6J [85]. Эта порочная петля воспалительных явлений, связанных с ИР и находящихся под их влиянием, может предоставить новые инструменты для обнаружения или новые терапевтические цели, которые могут остановить начало и прогрессирование НАЖБП.

    2.4. Adipokines

    Ожирение является основным фактором риска таких заболеваний, как СД2, гиперлипидемия и НАЖБП.Это нарушение обмена веществ возникает из-за дисбаланса энергозатрат, потребления энергии и накопления жира [86]. Жировая ткань — это хорошо эндокринный орган, который секретирует гормоны и цитокины, известные как адипокины. Развитие ИР при НАЖБП также, вероятно, связано с дисбалансом между проинсулином (адипонектин, лептин) и антиинсулиновыми (т.е. TNF α ) цитокинами [87–89]. Адипонектин — это специфический секреторный адипокин, который регулирует окисление жирных кислот (FAO), ингибирует накопление FFA, поддерживает гомеостаз глюкозы во всем организме и чувствительность к инсулину печени.Гипоадипонектинемия влияет на метаболизм жирных кислот и способствует хроническому состоянию воспаления в печени [90]. С другой стороны, лептин может стимулировать активацию звездчатых клеток печени и фиброз печени, контролировать энергетический баланс и подавлять аппетит [91]. Повышенный уровень лептина был обнаружен у пациентов с повышенным содержанием жира в организме и кардиометаболическими нарушениями [92]. В поперечном исследовании авторы отметили, что пациенты с НАЖБП имеют более низкий уровень адипонектина, более высокий уровень лептина в сыворотке и более высокое соотношение лептин / адипонектин (L / A) [93].Адипонектин и лептин могут независимо предсказывать начало НАЖБП, поэтому их можно рассматривать как потенциальные прогностические биомаркеры НАЖБП [94]. Недавно исследователи обнаружили, что новый адипокин Гремлин 1 может противодействовать передаче сигналов инсулина, положительно коррелирует с процентным содержанием жира в организме и ИР у пациентов с СД2 и НАЖБП / НАСГ, а также может представлять собой потенциальный биомаркер или терапевтическую мишень [95].

    2,5. Микробиота кишечника

    Другая теория предполагает, что изменение микробиома кишечника и диетические привычки являются еще одним механизмом, который вызывает и поддерживает СД2 и / или НАЖБП [96, 97].Действительно, данные показывают, что дисбактериоз кишечника увеличивает производство бактерий, которые могут регулировать воспалительную активацию KC, способствует выработке короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), изменяет энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и может привести к воспалению и, наконец, к стеатозу печени [98, 99] . Метаболиты кишечного происхождения, такие как триптофан, модулируют воспалительные реакции в макрофагах и гепатоцитах [100]. Ключевые белковые комплексы инфламмасомы при активации вызывают апоптоз клеток и высвобождение провоспалительных клеток и играют важную роль в механизме защиты хозяина.Инфламмасома NLRP3 через микробиоту кишечника способствует контролю развития НАЖБП / ожирения за счет избыточной продукции лептина, подавления генерации адипонектина и стимулирования фиброза [101]. Циркулирующие метаболиты микробиоты могут быть использованы для диагностики НАЖБП [102].

    2.6. Инсулинорезистентность

    Инсулин — анаболический гормон, который может опосредовать гомеостаз жидкости, ионный транспорт, накопление ТГ в жировой ткани, может способствовать этерификации и накоплению жирных кислот в липидных каплях и может ингибировать липолиз.В нормальных условиях клетки поджелудочной железы β секретируют инсулин после еды или после высвобождения гормонов (т. Е. Катехоламинов, глюкагона). Инсулин подавляет выработку глюкозы в печени и стимулирует периферическое поглощение глюкозы, в то время как гормоны, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), стимулируют глюконеогенез, гликогенолиз и выработку глюкозы в печени. Инсулин опосредует метаболизм глюкозы, не только способствуя поглощению глюкозы жировой тканью и тканью печени, но также подавляя выработку глюкозы печенью [103].Клиренс печеночного инсулина снижен у субъектов с СД2 и коррелирует с тяжестью метаболического синдрома. Фактически, инсулин проявляет как противовоспалительные, так и провоспалительные свойства [104]. Термин «инсулинорезистентность» обычно используется для описания опосредованного инсулином захвата глюкозы в скелетных мышцах. ИР определяется субоптимальным клеточным ответом на физиологические уровни инсулина в различных тканях. Это пионер, который в критических условиях увеличивает гликолиз и высвобождение FFAS для периферических нужд, как и большая часть глюкозы, направляется в мозг [40, 105].Впоследствии гиперинсулинемия является результатом попытки бета-клеток преодолеть ИР путем увеличения высвобождения инсулина. Высокое потребление калорий повреждает передачу сигналов рецептора инсулина, что приводит к неправильному подавлению высвобождения FFA из жировых клеток, а также к нарушенному высвобождению оксида азота (NO) [106]. Следовательно, ИР и воспаление образуют порочный круг, каждое из которых способствует развитию другого и ускоряет развитие НАЖБП и других метаболических нарушений при наличии липотоксичности [107]. Как у лиц с ожирением, так и у худых, высокий ИР оказался наиболее значимым прогностическим фактором НАЖБП [108], а исследования показали, что уровни инсулина в сыворотке прочно связаны с баллоном и дольчатым воспалением печени [109].Сложная взаимосвязь между ИР, НАЖБП и СД2 основана на порочном круге. Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, является основными предшественниками, которые запускают пути липотоксичности и глюкотоксичности, которые опосредуются инсулином через ИР (рис. 1).

    3. Скрининг и оценка

    Стеатоз печени определяется, когда жир в печени превышает 5% гепатоцитов при отсутствии других вторичных причин накопления липидов в печени или> 5,6% жировой фракции протонной плотности, измеренной с помощью МРТ / спектроскопии [110 ].Даже если обычно НАЖБП обнаруживается случайно с помощью неинвазивной визуализации, золотым стандартом диагностики НАЖБП остается биопсия печени. Однако эта инвазивная процедура имеет много серьезных побочных эффектов и стоит дорого. Таким образом, крайне важно разработать новые системы и руководства, которые включают скрининговые, серологические и неинвазивные методы визуализации, чтобы помочь предотвратить и диагностировать НАЖБП у пациентов с TD2M. Недавно Bertot et al. [111] сообщили, что неинвазивные системы оценки менее точны при прогнозировании печеночных исходов у лиц с НАЖБП и диабетом.Необходимы дополнительные данные, чтобы мы могли сделать надежный и твердый вывод относительно практического использования скоринговых систем. Как видно, люди с СД2 имеют повышенный риск развития умеренно-тяжелого поражения печени и имеют более высокий шанс развития ГЦК [112]. У пациентов с предиабетом или СД2 в серийной биопсии печени выявлен прогрессирующий фиброз [113]. Научные исследования показали, что индекс печени (FLI) и GGT коррелируют с периферическим IR и риском развития преддиабета, диабета и гипертонии [114, 115].ИР остается одним из ключевых патогенных инструментов, которые запускают и поддерживают прогрессирование НАЖБП в НАСГ. Модель гомеостаза. Оценка инсулинорезистентности (HOMA-IR) и измерение жесткости печени (LSM) с использованием эластографии с использованием импульса акустической радиационной силы (ARFI) коррелировали со степенью фиброза печени у пациентов с ожирением с НАЖБП [116]. Эти результаты можно объяснить тем фактом, что у субъектов с ожирением уровень периферического инсулина выше и печеночный клиренс инсулина ниже. Гистологические изменения положительно коррелируют с параметрами ИР, и авторы предполагают, что в ближайшем будущем 2-часовой пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПГТТ) может быть использован для оценки тяжести НАЖБП [117].Наряду с OGTT авторы рекомендуют использовать ослабленную гликемию натощак (IFG) у молодого населения для скрининга группы риска развития метаболического синдрома [118]. Кроме того, индекс стеатоза печени (HSI) может быть полезным инструментом при первичном скрининге НАЖБП [119]. До сих пор надлежащий скрининг на НАЖБП у пациентов с TD2M в настоящее время недоступен из-за ограниченности неинвазивных диагностических инструментов и отсутствия терапевтических возможностей. Тем не менее, каждый субъект СД2 имеет один или несколько факторов риска развития поражения печени и должен периодически проверяться [120].Недавно обновленные рекомендации ADA (Американской диабетической ассоциации) рекомендуют обследовать людей с преддиабетом или СД2, у которых повышен уровень печеночных ферментов или стеатоз печени, на предмет фиброза / НАСГ неинвазивными методами [121].

    Наиболее известные методы, одобренные Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) [122], включают шкалу жировой ткани печени (NLFS) НАЖБП и индекс жировой ткани печени (FLI) для диагностики НАЖБП [123] и индекс фиброза-4. (FIB-4) и шкала фиброза НАЖБП (NFS) для оценки фиброза [124].Также известные SteatoTest, NashTest, ActiTest, FibroTest и FibroScan — удобные инструменты для количественной оценки поражения печени [125]. FibroScan® — надежный инструмент для выявления и определения стадии фиброза при НАЖБП / НАСГ, который также может определять макрососудистые и микрососудистые осложнения диабета [126, 127]. Эксперты предлагают в качестве золотого стандарта для обнаружения и классификации стеатоза печени использование внутрипеченочного измерения ТГ с полученной с помощью магнитно-резонансной томографии фракции жира по плотности протонов (MRI-PDFF) [128, 129].Субъектам со средним или высоким риском тяжелого фиброза может быть полезен FibroMeter, который работает лучше, чем простые тесты FIB4 и NFS, и может измерять компоненты внеклеточного матрикса печени [130]. Также Ampuero et al. [131] недавно разработали и проверили систему оценки фиброза Hepamet, неинвазивный оценочный тест со специфичностью 97,2% и чувствительностью 74%, который использует клиническую и лабораторную информацию от пациентов с НАЖБП и может определять стадию фиброза с большей точностью, чем NFS и FIB-4.

    4. Варианты лечения

    Поскольку НАЖБП имеет сложный иммунопатогенез, зависит от множества экзогенных и эндогенных факторов и тесно связана с другими метаболическими заболеваниями, доступно несколько терапевтических стратегий. В настоящее время предпринимаются попытки найти новые многообещающие варианты лечения для борьбы с НАЖБП [122]. В отсутствие конкретной фармакотерапии текущие рекомендации по лечению НАЖБП в основном делают упор на пересмотре образа жизни [108, 132].

    4.1. Изменения в питании и образе жизни

    Мы знаем, что генетика, наследственность и половой тип являются основными факторами, повышающими предрасположенность к развитию СД2, ИР, НАЖБП, ожирения и / или других метаболических синдромов [133, 134]. Хотя это невозможно изменить, такие факторы, как циркадный ритм, который, что интересно, способствует нарушению обмена веществ [135, 136], образ жизни (упражнения, потеря веса) и изменения в питании, могут улучшить клинические и параклинические исходы НАЖБП и СД2 в долгосрочной перспективе [137, 138].Более того, постоянное воздействие факторов окружающей среды, таких как химические вещества, нарушающие работу эндокринной системы, такие как повсеместно распространенные фталаты и тяжелые металлы, отрицательно сказываются на здоровье человека. Эти синтетические эфиры фталевой кислоты можно найти повсюду вокруг нас, от воздуха до промышленных продуктов и пищевых продуктов [139]. Они действуют как гормоны и влияют на различные рецепторы, такие как PPAR- α , а также рецепторы андрогенов (AR), рецепторы тироидных гормонов (TR α , TR β ), которые нарушают нормальный гомеостаз липидов и глюкозы.Существует достаточно доказательств того, что развитие метаболических нарушений связано с воздействием фталатов [140]. Это показывает, что важны не только личные привычки, но и условия жизни в целом. Недавно в клиническом испытании диабета с ремиссией (DiRECT) было отмечено, что потеря веса у пациентов с TDM приводит к потере жира в печени и восстановлению функции β -клеток [141]. Кроме того, в недавнем систематическом обзоре и метаанализе авторы отметили, что калорийная диета и периодические упражнения улучшают функции печени [142].Низкое потребление клетчатки, витаминов и минеральных питательных веществ способствует прогрессированию НАЖБП [143], тогда как пищевые привычки, богатые фруктами и овощами, обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием и могут улучшить ИР [144]. Белковая диета у пациентов с СД2 и НАЖБП способствует потере жира в печени, связанной с улучшением ИР и снижением цитолитического профиля печени [145], и может улучшить уровни гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) [146]. Напротив, другие показали, что диета с высоким содержанием белка может отрицательно влиять на чувствительность к инсулину, а ее положительные эффекты связаны с количеством и качеством продуктов [147].Кроме того, фруктозу обычно добавляют в искусственно подслащенные напитки и другие сладкие твердые продукты. Высокое потребление фруктозы связано с повышенным риском стеатоза, фиброза печени, ожирения и ИР [148]. Длительное употребление сахарозы привело к увеличению накопления жира, непереносимости глюкозы и гиперинсулинемии, а также к гистологическим повреждениям, таким как увеличение размера гепатоцитов и вздутие живота [149]. Было показано, что потребление с пищей мононасыщенных ЖК, содержащихся в таких продуктах, как оливковое масло и авокадо, улучшает чувствительность к инсулину и печеночный жир у пациентов с преддиабетом [150] и у педиатрических пациентов с НАЖБП [151].Те, кто придерживался средиземноморской диеты, показали лучшее снижение печеночных трансаминаз, изменение индекса массы тела (ИМТ) и улучшение ИР [152, 153]. Огромные научные данные показывают, что диета и упражнения являются первыми и очень полезными при метаболических синдромах, и любой врач должен рекомендовать своим пациентам дополнительно терапевтические препараты.

    4.2. Лекарства от СД2 и НАЖБП

    В текущих руководствах утверждается, что для контроля уровня HbA1C и гликемии сыворотки при СД2 пациенты должны использовать один из семи классов препаратов, одобренных Американской диабетической ассоциацией (ADA).Эти классы включают метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 и инсулин [154]. За последние годы были проведены серьезные исследования с целью найти среди существующих противодиабетических препаратов другие потенциальные средства, которые можно использовать у пациентов с СД2-НАЖБП [155].

    4.2.1. Метформин

    Метформин, также известный как глюкофаж, является препаратом первой линии для лечения диабета 2 типа [156].Этот препарат снижает базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме за счет подавления глюконеогенеза в печени путем фосфорилирования белка, связывающего элемент цАМФ (CREBBP или CBP), снижает всасывание глюкозы в кишечнике и улучшает чувствительность к инсулину за счет увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы [157 ]. Считалось, что это может быть полезно наряду с гипокалорийной диетой и контролем веса у недиабетических пациентов с НАЖБП. Однако во многих клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты, не страдающие диабетом, и пациенты с диабетом, даже если введение метформина в некоторой степени улучшало уровни сывороточных аминотрансфераз, гистологические результаты в долгосрочной перспективе не показали значительных различий [158–160].Тем не менее, метформин снижает риск развития ГЦК и сердечно-сосудистых осложнений, связанных с НАЖБП и СД2 [161].

    4.2.2. Тиазолидиндионы

    Тиазолидиндионы связываются с фактором транскрипции, идентифицированным как PPAR-γ , который усиливает транскрипцию различных генов в жировой ткани; они вызывают дифференцировку преадипоцитов в адипоциты, повышают уровень адипонектина и помогают с чувствительностью к инсулину [162]. В трехлетнем клиническом исследовании у пациентов с НАЖБП, получавших розиглитазон, через 1 год лечения наблюдалось снижение уровня печеночных ферментов и улучшение чувствительности к инсулину [163].Однако в течение двухлетнего периода после расширенного исследования FILTR-2 не было выявлено никаких дальнейших улучшений или изменений фиброза или вздутия печени [164]. Интересно, что 13-летний поперечный ретроспективный анализ показал, что использование пиоглитазона у пациентов в США значительно снизилось с годами; однако распространенность и заболеваемость НАЖБП увеличились у пациентов с СД2, что может означать, что пиоглитазон мог уменьшить это повышение [165]. Использование длительного лечения пиоглитазоном в сочетании с гипокалорийной диетой у пациентов с преддиабетом и СД2 с НАЖБП привело к улучшению гистологического исследования и улучшения циркулирующих ферментов печени, которое сохранялось в течение 3 лет [166].Другие показали, что этот препарат может улучшить гистологические характеристики, но не средний балл фиброза [167]. В экспериментальных моделях, вызванных НАСГ, введение пиоглитазона снижало уровни церамидов и DAG и улучшало функцию митохондрий печени [168]. Эти результаты позволяют предположить, что эта терапия эффективна и вполне осуществима при НАЖБП [169]. В настоящее время проводится рандомизированное открытое пилотное исследование (ToPiND), в котором делается попытка изучить эффекты приема тофоглифлозина 20 мг / день и / или пиоглитазона 15-30 мг / день.Через 6 месяцев и через 1 год лечения степень стеатоза печени будет измеряться с помощью МРТ-PDFF и оцениваться совокупные данные по сыворотке [170]. Еще неизвестно, окажут ли монотерапия или комбинированная терапия наиболее благоприятные эффекты при НАЖБП-СД2. Однако желательно проведение многих других надежных исследований, авторы должны учитывать, что пиоглитазон имеет множество серьезных побочных эффектов, таких как увеличение веса, ухудшение сердечной недостаточности, остеопороз и повышенный риск рака мочевого пузыря [171].

    4.2.3. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1)

    Аналог GLP-1 может способствовать опосредованной глюкозой секреции инсулина, уменьшать синтез глюкагона и подавлять аппетит, поэтому он может быть потенциальным лекарством от НАЖБП. Введение лираглутида пациентам с НАСГ приводило к повышению чувствительности к инсулину, снижению DNL, ​​снижению ИМТ, холестерин-ЛПНП и подавлению липолиза, особенно в подкожной жировой ткани [172, 173]. Экспериментальные исследования in vivo и vitro показали, что введение лираглутида способствует экспрессии маркеров аутофагии через пути AMPK / mTOR, что приводит к антилипотоксическим эффектам [174].Его прием внутрь в течение полугода уменьшает количество подкожного жира (от до), но не висцерального, печеночного или эпикардиального жира [175]. Кроме того, открытое, активно контролируемое, многоцентровое исследование в параллельных группах показало, что лираглутид и ситаглиптин, добавленные к метформину, но не инсулин гларгин, снижали массу тела, висцеральную жировую ткань и уровни внутрипеченочных липидов у лиц с СД2 и НАЖБП [176]. Данные клинических испытаний показывают, что аналоги GLP-1 могут стать модифицирующими заболевание инструментами при НАЖБП [177–179].Агонист глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) / GLP-1 может быть использован не только для контроля метаболизма глюкозы, но и для лечения НАЖБП, поскольку эта комбинация обладает синергическим действием, способствует липогенезу и снижению веса [180]. Физиологические эффекты, терапевтическое значение антагонизма и агонизма GIP у пациентов с СД2-НАЖБП требуют дальнейшего изучения в более крупных исследованиях на людях.

    4.2.4. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2)

    Новые ингибиторы SGLT-2 для терапии СД2 повышают уровень глюкагона, уменьшают реабсорбцию глюкозы почками и увеличивают ее выведение.Ингибиторы SGLT2 могут быть полезны для функции печени, поскольку они способствуют секреции глюкагона, DNL и потере калорий с мочой с последующей потерей веса [181]. Основные представители SGLT2 состоят из канаглифлозина, дапаглифлозина и эмпаглифлозина, используемых в качестве лечения второй линии в сочетании с метформином, а также в качестве лечения третьей линии. Такие молекулы, как лусеоглифлозин и тофоглифлозин, одобрены только в Японии, в то время как ипраглифлозин также был одобрен в прошлом году в России [154]. В недавнем систематическом обзоре описано 8 исследований, в которых оценивалась роль ингибиторов SGLT-2 при НАЖБП.Результаты показали, что в большинстве этих исследований у пациентов, получавших терапию SGLT-2, наблюдалось снижение уровней AST и GGT, в 5 исследованиях отмечалось снижение содержания жира в печени, а в 2 исследованиях было обнаружено улучшение фиброза печени [182]. Во многих исследованиях канаглифлозина [183–186] были отмечены исчерпывающие результаты в отношении ингибиторов SGLT-2 при НАЖБП. Также прием эмпаглифлозина [187, 188] и дапаглифлозина [189, 190] показал аналогичные положительные результаты. Комбинация эксенатида один раз в неделю и дапаглифлозина один раз в день снижала биомаркеры стеатоза и фиброза печени у пациентов с СД2, не контролируемых монотерапией метформином [191].Исследование фазы 3 DURATION-8 (NCT02229396) показало аналогичные эффекты, когда эксенатид один раз в неделю плюс дапаглифлозин один раз в день, улучшал гликемический контроль и массу тела [192–194]. Кроме того, длительное использование лусеоглифлозинов привело к улучшению стеатоза, фиброза и гистологической активности [195–197]. Недавно авторы продемонстрировали, что использование нового ингибитора SGLT2, NGI001 у мышей, индуцированных диетой с высоким содержанием жиров, вызывает подавление накопления липидов, воспаление, активацию окисления β , и они предполагают, что этот ингибитор может быть новым терапевтическим подходом. которые могут отсрочить начало НАЖБП [198].Убедительные доказательства подтверждают идею о том, что противодиабетические препараты вполне применимы для лечения НАЖБП (таблица 1), и до сих пор пиоглитазон и лираглутид показали наиболее многообещающие результаты. Мы ожидаем дальнейших более крупных клинических испытаний, которые могут доказать лучшие гистологические результаты у пациентов с СД2-НАЖБП.

    LIFT (рандомизированное контролируемое исследование)


    Агенты Тип исследования Доза Время Результаты Ref.

    Росиглитазон Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (FLIRT) 4 мг / день 1 месяц и через 8 мг / день 1 год и 4 месяца Улучшение стеатоза коррелировало с уменьшением стеатоза повышение уровня трансаминаз при чувствительности к инсулину. [163]
    Рандомизированное плацебо-контролируемое расширенное исследование (FLIRT 2) 4 мг / день через 1 месяц и через 8 мг / день 3 года Улучшение ALT и стеатоза печени, но нет результатов по баллону и фиброз. [164]
    Пиоглитазон Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 30 мг / день 2 года Улучшение индивидуальных гистологических показателей, чувствительности жировой ткани, печени и мышц к инсулину. [166]
    Пиоглитазон в сравнении с ипраглифлозином Открытое рандомизированное исследование с активным контролем 15-30 мг / день по сравнению с 50 мг / день 6 месяцев АСТ и АЛТ, HbA1c , и уровень глюкозы в плазме натощак были аналогичным образом снижены в группе, получавшей два лечения. [169]
    Лираглутид Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2 (LEAN) 1,8 мг / день 1 год Улучшение гистологического стеатоза и баллонирования гепатоцитов. [172]
    Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 1,8 мг / день 3 месяца Снижение ИМТ, DNL, ​​IR и стеатоз печени. [173]
    Открытое, активно контролируемое, многоцентровое исследование в параллельных группах 3 мг / день 6 месяцев Снижение ИМТ, стеатоз печени и гепатоцеллюлярный апоптоз. [176]
    Проспективное одноцентровое исследование (LEAN-J). 1,2 мг / день 2 года 31% снижение стеатоза печени [179]
    Канаглифлозин Проспективное исследование 100 мг / день 6 месяцев маркеры дисфункции печени [183] ​​
    Проспективное исследование 100 мг / день 6 месяцев Гистологическое улучшение, улучшение ИР. [184]
    Проспективное исследование 100 мг / день 6 месяцев Улучшение АЛТ и стеатоза печени [186]
    Эмпаглифлозин 10 мг / день 5 месяцев Улучшение стеатоза печени и уровня сывороточных АЛТ. [187]
    Одноэтапное открытое пилотное исследование 25 мг / день 6 месяцев Снижение ИМТ, холестерина, GGT, вздутия и фиброза. [188]
    Дапаглифлозин Рандомизированное контролируемое исследование 10 мг / день 4 месяца Снижение ИМТ, АСТ, АЛТ и стеатоз печени. [189]
    Открытое рандомизированное исследование 5 мг / день 6 месяцев Улучшение стеатоза печени наряду с ослаблением фиброза у подгруппы пациентов со значительным фиброзом. [190]
    Лусеоглифлозин Проспективное исследование с одной группой (исследование LEAD) 2,5 мг / день 6 месяцев Улучшение стеатоза коррелировало со снижением уровня трансаминаз [195]

    4.3. Новые потенциальные терапевтические цели

    Новые многообещающие варианты лечения появились в течение многих лет для борьбы с НАЖБП [199]. Интересно, что микронутриенты, такие как холин и полифенолы, также влияют на работу системы печень-кишечник и участвуют в нескольких путях, которые имеют решающее значение для диабета или развития НАЖБП.Например, низкое потребление холина было связано с ухудшением фиброза печени и повышенным риском развития НАЖБП [200]. Семейство полифенолов включает широкий спектр молекул, таких как куркумин, ресвератрол или кверцетин, которые можно найти в овощах, фруктах и ​​кофе. Недавно исследования показали, что полифенол может снижать накопление ТГ за счет антиоксидантных и противовоспалительных эффектов, а также за счет блокирования липогенеза за счет подавления SREBP1c [201]. Введение ресвератрола может регулировать экспрессию PPAR, IL-1 β и TNF- α и иметь антистеатозный эффект с вторичным увеличением массы тела [202].Гистопатологическое улучшение на моделях НАСГ наблюдалось после введения двойного агониста PPAR α / γ , названного Сароглитазар [203]. Другой двойной агонист, названный Элафибранор (GFT505), показал аналогичные результаты на мышиных моделях НАЖБП и НАСГ [204]. (Пегилированный) аналог FGF21, обозначенный как пегбельфермин, также исследуется, чтобы выяснить, может ли он быть подходящим инструментом для лечения НАЖБП / НАСГ [205]. Новой потенциальной мишенью, которая может быть использована при лечении T2DM, является протеинтирозинфосфатаза 1B (PTPIB), которая, как было показано, ингибирует передачу сигналов инсулина и может нормализовать уровни глюкозы в плазме [206].Учитывая рост заболеваемости НАЖБП у мужчин и женщин в постменопаузе, авторы продемонстрировали исследования in vitro и in vivo, что терапия 17 β -эстрадиолом (E2) улучшает ИР и накопление жирных кислот, препятствуя пути активации JNK [207]. Недавно в открытых проспективных исследованиях и испытаниях введение GS-0976 (Фирсокостат), низкомолекулярного ингибитора ацетил-КоА-карбоксилазы у пациентов с НАСГ снижало липогенез de novo, уровни внутрипеченочного ТГ, маркеры повреждения и стеатоза печени и скоро будет одобрен FDA для лечения НАСГ [208, 209].Другой подход — подавление определенных воспалительных путей, участвующих в НАЖБП. Исследования на животных показали, что ингибирование CCR2 или лиганда CCL2-IR с помощью ценикривирока может уменьшить фиброз, особенно после 1 года лечения [210]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 2, исследовании фазы II, использование агониста рецептора бета-рецептора тироидного гормона печени (THR- β ) VK2809 вызывало дозозависимое улучшение снижения содержания жира в печени и функции печени [211]. Аналогичные результаты были получены при использовании аналогичного агента, агониста THR- β , названного MGL-3196.Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы отметить побочные эффекты этих молекул и их взаимодействие с метаболическими системами [212]. Ряд препаратов, нацеленных на стеатоз и / или фиброз, в настоящее время исследуются в клинических испытаниях фазы II и фазы III [213]. Более того, потенциальные методы лечения, нацеленные на ось кишечник-печень, могут стать в будущем ключевой стратегией в лечении TD2M и НАЖБП [214]. Например, введение пробиотиков и синбиотиков может уменьшить гистологически подтвержденный жир в печени и улучшить функцию печени [215, 216].Исследовательские группы открыли множество терапевтических возможностей для НАЖБП, которые мы здесь не обсуждали. Начиная с воспалительного, иммунного, метаболического, окислительного стресса, гормональных путей и путей со стороны кишечника до других терапевтических путей СД2, начало и прогрессирование НАЖБП следует регулировать не только одним терапевтическим подходом. В этом вопросе необходимы дальнейшие испытания и исследования.

    5. Выводы

    В течение многих лет надежные доказательства пытались продемонстрировать связь между НАЖБП, TD2M, IR, ожирением и другими метаболическими синдромами.К сожалению, это обширная и сложная территория, и до сих пор нет четких доказательств, связывающих метаболизм глюкозы и ИР с диабетом и проявлениями НАЖБП. Во многих странах отсутствуют исчерпывающие меры общественного здравоохранения в отношении НАЖБП, скрининг на НАЖБП у пациентов с диабетом, информационные кампании, ранняя проверка факторов риска, крупномасштабные образовательные программы, руководящие принципы / алгоритмы и долгосрочные стратегии для этих пациентов. Учитывая высокую вероятность того, что стеатоз печени перерастет в НАСГ, особенно при наличии нескольких сопутствующих заболеваний, ранняя оценка и лечение НАЖБП у пациентов с СД2 являются обязательными.Терапевтическая инерция продолжает оставаться общей проблемой при диабете; вот почему так важно, чтобы врач на раннем этапе распознал пациентов из группы риска. Клиницисты должны знать, какие неинвазивные методы и терапевтические подходы являются лучшими для предотвращения и отсрочки НАЖБП, а также как поддерживать открытое сотрудничество с другими специалистами. В настоящее время не существует надлежащего одобренного фармацевтического лечения НАЖБП. Мультицелевые агенты или комбинация агентов должны иметь вдвое больший положительный эффект по сравнению с монотерапией.В настоящее время разрабатываются многочисленные испытания, в которых исследуются новые многообещающие фармакологические средства для лечения НАЖБП и проверяется влияние антидиабетических препаратов на функцию печени. Мы надеемся, что в будущем более крупные клинические испытания смогут оценить и одобрить новые терапевтические препараты от НАЖБП, которые можно будет безопасно использовать у пациентов с СД2.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    © Женский журнал 2022 Все права закотяшены