Онкомаркеры костной ткани: Маркёры метаболизма костной ткани и остеопороза

Содержание

Анализы крови — Опухоли костей и мягких тканей

Роль анализов крови в диагностике злокачественных опухолей. 

Прямого ответа на вопрос, есть у пациента злокачественная опухоль или нет, анализы крови не дают, но они могут подать сигнал тревоги и побудить врача к дальнейшему обследованию больного. Изменение показателей крови может быть следствием множества причин: недавно перенесённая болезнь, наличие вредных привычек, беременность. Виды анализов крови:
• общий (клинический),
• биохимический,
• на онкомаркеры.
Клинический анализ проводят как в профилактическом режиме, так и при всех видах заболеваний, в том числе и рака. Биохимический анализ предусматривает большой спектр разносторонних показателей, даёт много уточняющей информации о патологии в организме.
Кровь —  выполняет разнообразные функции для обеспечения жизнедеятельности организма: снабжает все ткани кислородом и питательными веществами, утилизирует отходы и многое другое. Поэтому любые неполадки в организме немедленно отражаются на ее составе и свойствах. ОАК назначают в ходе профосмотров, а также при следующих тревожных явлениях: хронические заболевания, воспалительные процессы, особенно длительные, снижение иммунитета, частые повышения температуры без видимых причин, потеря массы тела, боли, слабость, снижение аппетита, изменения в восприятии запахов и вкусов.
ОАК измеряет количественные показатели тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, СОЭ. На наличие у пациента злокачественного заболевания могут указывать следующие признаки:
• увеличение (или снижение) количества лейкоцитов,
• наличие незрелых клеток,
• отклонение от нормы числа других клеток крови, чаще в сторону уменьшения,
• СОЭ существенно выше нормы,
• Появление зернистых лейкоцитов,
• пониженный гемоглобин.
 
Если ОАК дает настораживающие результаты, пациент получает направление на более подробные и специфичные исследования крови. Среди них – группа анализов на онкомаркеры. Речь идет об обнаружении в крови веществ белковой природы, которые вырабатываются злокачественными клетками. При разных опухолевых заболеваниях набор «меток» различен. Активно применяются около 20 онкомаркеров. Три анализа:  PSA, ХГЧ и Са125 имеют значение в качестве скрининговых методов исследования, то есть их имеет смысл сдавать при желании провериться на рак простаты, яичек, яичников. Остальные сдавать в целях проверки бессмысленно. Их назначают врачи на этапе уточняющей диагностики, а также в процессе лечения, индивидуально в каждом конкретном случае. Белки-маркеры могут присутствовать и в организме здоровых людей, поэтому результаты анализов на онкомаркеры никогда не рассматриваются отдельно от результатов прочих исследований и самостоятельной роли не играют. Тем не менее, они спасли не одну сотню тысяч жизней, и специалистов радуют дальнейшие научные разработки по все новым и новым маркерам для разных видов опухолей.
Анализ предположительно указывает на область, где может располагаться злокачественная опухоль. Однако может оказаться, что обнаружены всего лишь признаки воспалительного процесса, кист, доброкачественных опухолей, инфекций. 
Онкомаркер Локализация злокачественной опухоли, если это подтвердят другие исследования Примечание
СА 125 Эндометрий матки или яичников.
СА 19-9 процесс в желудочно-кишечном тракте.
ПСА Предстательная железа. Количество онкомаркера может зависеть от возраста больного. Иногда нужно сделать несколько анализов и сравнить динамику. 
Показатель выше 30 указывает на опухоль
СА 15-3 Молочная железа, шейка матки, яичники.
АФП Пищеварительная система, печень.
РЭА мочевой пузырь, органы пищеварения, молочная железа, а также лёгкие, шейка матки. Показатель увеличен также у людей, страдающих алкогольной и табачной зависимостью.
бета-ХГЧ Эмбриональные виды образований (нейробластома, нефробластома).
СА-242 Мочевой пузырь.
СА 72-4 патология в области желудка, лёгких.
CYFRA 21-1 Маркер даёт знак, что надо проверить лёгкие и мочевой пузырь.
НЕ4 Яичники.
Б-2-МГ может указывать на развитие множественной миеломы, лимфомы или лимфоцитарной лейкемии.

В качестве профилактики так же можно сделать рентген на дому и получить рентгеновские снимки цифрового качества, в том числе на электронную почту

Чаще всего на анализ берут кровь из вены, это нужно делать утром и натощак. Иногда используется определение онкомаркеров в моче. Анализ бывает готов через несколько часов.
Онкомаркер при опухолях костей
При наличии метастазов злокачественных опухолей костной ткани повышается уровень онкомаркера TRAP 5b.   Онкомаркер метастатического поражения тканей кости представляет собой фермент, который вырабатывается остеокластами. TRAP представлен двумя подфракциями: 5а и 5b.
Онкомаркер представляет собой белковое вещество, которое вырабатывается опухолевыми клетками или синтезируется обычными клетками в повышенном количестве. Анализ на онкомаркер помогает определить, имеется ли в организме злокачественное новообразование. Онкомаркеры бывают опухолеспецифичными и неспецифичными. Ни один онкомаркер не может в 100 процентах случаев подтвердить или же опровергнуть диагноз «злокачественное новообразование кости». Заключение делается только на основании анализа всех проведенных исследований и с учётом клинической картины заболевания.
Так и TRAP 5b не является специфическим маркером рака костей. Уровень TRAP 5b повышается при остеопорозе.   Однако, скорость его повышения при этом заболевании значительно ниже, чем при развитии костных метастазов. Анализ на онкомаркер TRAP 5b (повторно, в динамике) используется и у пациенток, больных раком молочной железы. Он применяется для раннего прогнозирования метастатического поражения костей задолго до возможности визуализации при помощи сцинтиграфии или же иных инструментальных методов исследования.
Онкомаркер TRAP 5b у женщин в преклимактерическом периоде в норме находится на уровне 1,03-4,15 Ед/л, в постклимактерическом периоде – 1,49-4,89 Ед/л. У мужчин референтные значения онкомаркера TRAP 5b находятся в диапазоне от 1,5 до 4,7 Ед/л.

Анализ на онкомаркер злокачественного новообразования костей кости следует назначать при остеопорозе, болезни Педжета, гипертиреозе, подозрении на злокачественные опухоли костей, а также для оценки эффективности некоторых видов лечения.
Интерпретировать результаты исследования крови на онкомаркер TRAP 5b должен специалист, поскольку даже повышение уровня этого белка не является однозначным признаком рака кости. Повышение этого онкомаркер может свидетельствовать о болезни Педжета, болезни Кушинга, первичном гиперпаратиреозе, наличии метастатических опухолей в костях, остемаляции, остеопорозе, множественной миеломе волосатоклеточном лейкозе, доброкачественных опухолях, 
Онкомаркер TRAP 5b рекомендуется применять также для контроля лечения. Он помогает получить информацию, за тем, полностью ли удалена опухоль, успешно ли идет лучевое лечение и химиотерапия, каков прогноз, какова вероятность метастазирования опухоли. Проявления рецидива злокачественных опухолей костей тоже находят свое отражение в значениях уровня онкомаркера TRAP 5b.
Эксперты ВОЗ рекомендуют определять онкомаркер на 1м году лечения не реже одного раза в месяц. На 2м году 1 раз в 2 месяца. На 3м году вполне достаточно 1 раза в 3 месяца. 
Анализ крови на онкомаркеры кости не предполагает особой подготовки. Накануне исследования выполняют общий и биохимические анализы крови. Пациент, по указаниям врачей, должен прекратить принимать некоторые группы лекарств, таких как бисфосфонаты и эстрогены, поскольку они могут снижать выработку белка-маркера. Кровь для этого исследования берется из вены. Перед анализом на TRAP 5b не следует пить спиртное, курить, воздержаться от больших физических нагрузок и – по возможности — беречься от стрессов. Оптимально сдавать кровь натощак по утрам. 

«Рак кости»: что нужно знать пациенту

«Раком костей» обычно называют онкопатологию, имеющую множество видов: хондросаркома, гигантоклеточная опухоль, остеосаркома, саркома Юинга и другие. Этот рак поражает чаще всего молодых мужчин, подвержены ему дети и подростки. По статистике ВОЗ возраст пациентов, у которых чаще всего диагностируется рак кости, колеблется от 10 до 30 лет.  Задача специалистов-онкологов, в первую очередь, вовремя распознать болезнь, определить тип опухоли и ее стадию, чтобы подобрать правильное лечение.


Причины развития остеосаркомы и других онкологических заболеваний костей


Причины развития рака костей, в частности, остеосаркомы, в каждом случае индивидуальны. До недавнего времени одной из причин называли частые травмы, однако все больше исследователей склоняются к мысли, что травмы могут лишь ускорить уже начавшийся процесс. Канцерогенез, то есть развитие рака, запускается под действием многих факторов, как внешних, так и внутренних. К факторам риска развития остеосаркомы относят:


  • лучевую терапию при других онкологических заболеваниях

  • протезирование

  • клеточные процессы, подавляющие активность генов-супрессоров опухолей

  • наследственные болезни, вызывающий множественные первичные опухоли даже в юном возрасте, такие как синдром Ли-Фраумени, болезнь Ротмунда-Томсона.

Также рак кости грозит пациентам с диагностированным синдромом Педжета, при котором заметен аномальный рост костной ткани у пациентов старше 50 лет. В группу риска входят люди с хроническими заболеваниями костей, также к ней относят курильщиков.


Типы опухолей костей


  • Остеосаркома – наиболее частая опухоль, поражающая кости. Этот тип рака развивается из мезенхимальных клеток, то есть из тех, которые еще не получили своей специализации, клеток-предшественников костной, хрящевой, мышечной и других тканей. Поражает эта опухоль, как правило, метафиз – часть трубчатой кости, которая твердеет по мере роста и развития организма. Поэтому остеосаркома может грозить детям и подросткам. У детей в первую очередь страдают трубчатые кости нижних конечностей, часто – в области коленного сустава, у взрослых остеосаркома поражает кости осевого скелета или челюстно-лицевые кости. В области малоберцовой, локтевой и плечевой кости, плечевом поясе остеосаркома развивается редко.

  • Хондросаркома – новообразование, которое может развиваться из хрящевой ткани. Различают доброкачественные хондромы и злокачественные хондросаркомы. Характер течения этого типа рака предугадать очень сложно: в одних случаях онкологический процесс развивается медленно, в других – стремительно, опухоль быстро дает метастазы. Нередко доброкачественные опухоли перерождаются в злокачественные. Главное в таких случаях – держать заболевание под контролем и не упустить первые признаки опасного течения.

  • Фибросаркома – относительно редкая опухоль, развивается из мягких соединительных тканей. Раковые клетки похожи на веретено, располагаются между волокнами коллагена. Часто фибросаркома развивается после лучевой терапии при других типах рака.

  • Саркома Юинга – поражает, в основном, детей и подростков. Опухоль агрессивна, может развиваться как в костной, так и в мягких тканях, быстро дает метастазы. Среди пациентов наблюдается высокая летальность в течение 1 года после установки диагноза. Более чем в 70% случаев этот тип рака развивается в длинных трубчатых костях и костях таза, она чаще чем другие поражает плоские кости. У многих пациентов с саркомой Юинга выявляются генетические мутации, которые нарушают нормальные процессы роста и дифференцировки клеток.

От точности дифференциальной диагностики рака кости, определения типа опухоли, зависит тактика лечения, объем хирургического вмешательства, во многом – прогноз для пациента.


Первичные опухоли и метастазы


Опухоли, поразившие другие системы и органы, могут давать метастазы в костную ткань – она стоит на третьем месте после печени и легких по частоте метастазов рака молочной железы и рака предстательной железы. Врачи на этапе диагностики определяют природу новообразования, исходя из этого выстраивают тактику лечения. Метастазы в кости несут в себе признаки первичного рака и требуют такого же лечения, как и опухоль, возникшая изначально в кости.


Симптомы остеосаркомы


Рак кости дает о себе знать, в первую очередь, болью. На первых этапах боль беспокоит пациента только во время движения или при прикосновении к пораженному участку. В месте роста опухоли появляется отек тканей, на коже видны мелкие сосуды. По мере роста остеосаркомы боль становится постоянной, пациенты жалуются на ноющую боль по ночам. Движение в конечности ухудшается. На возможный опухолевый процесс также указывают:


— постоянные боли в конечностях даже в покое


— повышенная утомляемость


— потеря аппетита


— снижение веса


В учреждениях общей медицинской практики довольно сложно точно диагностировать костную онкопатологию. Пациенты и доктора часто принимают ее симптомы за последствия незначительной травмы или за воспалительный процесс. Лечение без точно установленной причины болезни может нанести большой вред, например, пациенту могут назначить прогревающие физиопроцедуры. А прогревание ускоряет опухолевый процесс. Поэтому пациентам при появлении симптомов рекомендуют обратиться в специализированную клинику, где квалифицированные врачи смогут диагностировать опухоль, правильно дифференцировать ее, либо же убедятся, что в этом случае онкопатология не грозит.


Диагностика рака костей


После осмотра и сбора анамнеза врач направляет пациента, как правило, на рентгенографическое исследование. Оно позволяет выявить место поражения костной ткани. Даже если очаг оказался в нижних конечностях, пациента могут направить на рентген грудной клетки. Это необходимо, чтобы выявить возможные метастазы в легких. МРТ, ПЭТ и КТ используют для уточнения размеров очага, его место расположения, также эти методы позволяют узнать, распространилась ли опухоль за пределы кости. По результатам МРТ также оценивают состояние костного мозга, мышц, соединительной ткани вокруг пораженной области. Для более точной диагностики возможного поражения других костей и мягких тканей пациенту назначают радионуклидное сканирование – сцинтиграфию. Главный метод, позволяющий подтвердить онкологической заболевание – это биопсия и последующее гистологическое исследование материала. У пациента берут образец костной ткани, определяют наличие в нем опухолевых клеток и вид опухоли.


УЗИ-исследование позволяет выявить метастазы в мягкие ткани и определить их характер, ангиография – поражение сосудов и установить тот, который питает опухоль кровью. Молекулярно-генетическая диагностика поможет выяснить мутации в геноме опухоли, и, следовательно, определить, является ли она кандидатом на лечение препаратами таргетной терапии.


Анализ крови также дает информацию для диагностики. Помимо выявления специфичных онкомаркеров, он может показать повышенный уровень кальция – опухоль разрушает кость, высвобождая кальций. Также часто у пациентов снижается уровень гемоглобина и повышается скорость оседания эритроцитов. Кроме того, при исследовании крови обращают внимание на уровень лактатдегидрогеназы – фермента, присутствующего во всех клетках организма, но максимальное его количество в костях. При повреждении клеток костной ткани он высвобождается, соответственно, повышается его концентрация в крови.


Не редко клиническая картина оказывается нечеткая, стандартные методы диагностики не могут дать точный ответ о причинах заболевания. Опытный врач назначит дополнительные исследования и быть уверенным, что он не пропустит развитие остеосаркомы на ранних стадиях. Все диагностические исследования должны иметь строгую систему – только в этом случае можно выявить полную картину заболевания, с которым предстоит бороться врачам и пациенту. Определить методы, наиболее информативные в конкретном случае, систематизировать результаты и на их основе составить план лечения могут только высококвалифицированные специалисты.


Лечение рака костей


Основной метод лечения остеосаркомы и других типов рака кости – это хирургическое удаление пораженного участка. До недавнего времени у врачей во многих случаях не было иного выхода кроме ампутации конечностей. Сегодня развитие методов таргетной, лучевой терапии, а также новых подходов в хирургии дает возможность многим пациентам сохранить конечность, не рискуя при этом снизить свои шансы победить рак.


Если остеосаркома локализован и без метастазов, опухоль удаляют вместе с небольшими участками соседних здоровых тканей. Немаловажно убедиться, что раковые клетки удалены из организма полностью, поэтому после операции весь материал, в том числе здоровых тканей, проверяют дополнительно. При агрессивных опухолях также рекомендуют удалять участки тканей в местах биопсии – такие участки считаются «загрязненными» раковыми клетками.


Часто пациентам назначают неоадъювантную, то есть, предоперационную химиотерапию. Она позволяет сократить объем опухоли, а значит повышает шанс сохранить конечность. Однако некоторые типы опухолей костей не отвечают на такое лечение, например, саркома Юинга плохо реагирует на цитостатики — препараты, замедляющие активный рост клеток. В таких случаях неоадъювантная химиотерапия только отсрочит операцию и увеличит риск метастазов. Точная дифференцировка опухоли позволяют принимать правильные решения.


При лечении остеосаркомы лучевую терапию и химиотерапию часто назначают после операции, чтобы с их помощью уничтожить оставшиеся раковые клетки и метастазы. Однако врачи должны учитывать множество факторов, таких как вид опухоли. К примеру, хондросаркома радиорезистентна, это значит, что лучевая терапия не принесет желаемого результата. Этот вид лечения применяют только в паллиативной помощи, чтобы уменьшить боли, либо когда пациент сам отказался от хирургической операции.


Саркома Юинга радиочувствительна, но она часто поражает людей в молодом возрасте, а значит есть ограничения в ее применении – чем моложе пациент, тем выше риски для его здоровых систем и органов. Но этот тип опухоли – хороший кандидат для таргетной терапии. Уже известна специфическая мутация в клетках новообразования, которая заставляет его производить мутантный белок. А белок – основной строительный материал как для всего организма в целом, так и для раковой опухоли. Уже созданы препараты, которые действуют именно на этот мутантный белок. Однако существует немало тонкостей их применения и комбинации с другими методами лечения. Только специалист, имеющий достаточную квалификацию и опыт работы с инновационными таргетными препаратами, может подобрать действительно эффективную схему лечения в каждом конкретном случае.


Комбинация химиотерапии и лучевой терапии при лечении остеосаркомы в ряде случаев дает хороший эффект. Немаловажен качественный мониторинг лечения – он позволит вовремя внести коррективы.


Главная задача врачей в борьбе с онкопатологией кости, в том числе, остеосаркомой, – это баланс между повышением шансов на полное излечение, снижением рисков рецидивов, сохранением либо максимальным повышением качества жизни пациента в том числе в период лечения. Этого возможно добиться в Институте онкологии EMC.


Источники: 


https://cyberleninka.ru/article/n/sovremennaya-himioterapiya-lokalizovannoy-formy-osteosarkomy/viewer Г.Н. Мачак/Современная химиотерапия локализованной формы остеосаркомы»//2003


https://cyberleninka.ru/article/n/klassicheskaya-osteosarkoma И.В. Булычева, Д.В. Рогожин, Н.Е. Кушлинский, Ю.Н. Соловьев, B. Franco P. Bacchini , В.Ю.Рощин, А.Н. Казакова, М.Д.Алиев / Классическая остеосаркома //2015


https://cyberleninka.ru/article/n/hondroma-i-hondrosarkoma-ploskih-kostey И.Л. Воронович, Л.А. Пашкевич /Хондрома и хондросаркома плоских костей //2011


https://cyberleninka.ru/article/n/dostizheniya-i-puti-progressa-v-lechenii-hondrosarkomy-kosti-na-rubezhe-stoletiy-30-letniy-opyt-issledovaniya Н.Н. трапезников, М.Д. Алиев, Т.К. Харатишвили, В.А. Соколовский, В.В. Тепляков, Г.Н. Мачаг, Э.Р. Мусаев, В.А. Соболевский, Н.Ф. Мистакопуло /Достижения и пути прогресса в лечении хондросаркомы кости на рубеже столетий //2001


http://cito-bone.ru/bones_FibroSa.html


https://cyberleninka.ru/article/n/sarkoma-yuinga-molekulyarnogeneticheskie-mehanizmy-patogeneza — Н.В. Самбурова, И.А. Пименов, Т.Н. Жевак, П.Ф. Литвицкий /Саркома Юинга: молекулярно-генетические механизмы патогенеза // 2019


http://www.tfoms.e-burg.ru/upload/expert_files/ESMO_2010.pdf Минимальные клинический рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO)

Остеосаркома (краткая информация)

Остеосаркома — это рак костей, дети им заболевают редко. В этом тексте Вы получите важную информацию о болезни, о её формах, как часто ею заболевают дети и почему, какие бывают симптомы, как ставят диагноз, как лечат детей и какие у них шансы вылечиться от этой формы рака.

автор: Dipl.-Biol. Maria Yiallouros, PD Dr. med. Gesche Tallen, erstellt am: 2009/02/12,
редактор: Dr. Natalie Kharina-Welke, Разрешение к печати: Prof. Dr. med. Stefan Bielack, Dr. med. Dorothee Carrle, Переводчик: Dr. Maria Schneider, Последнее изменение: 2020/02/04
doi:10.1591/poh.patinfo.osteosarkom.kurz.20101215

Что такое остеосаркома?

Остеосаркома – это редкая злокачественная опухоль, рак костей. Эту болезнь медики считают сóлидной опухолью [солидная опухоль‎]. Она возникает из мутировавших клеток [клетка‎] костей. Так как опухоль вырастает в самих костях (костной ткани), поэтому её называют первичной опухолью костей. Этим она отличается от метастазов в кости [метастазы‎], которые могут давать злокачественные опухоли, выросшие в других органах. Остеосаркомы бывают разных видов. Большинство из них очень быстро растёт и даёт метастазы по организму. Поэтому если их не лечить, то болезнь смертельна.

Как часто остеосаркома встречается у детей?

Если говорить о злокачественных опухолях костей, то остеосаркома – это самый частый вид рака костей. В Германии из миллиона детей и подростков младше 15 лет ежегодно остеосаркомой заболевает примерно 2 (иногда 3) ребёнка, то есть около 40 пациентов в год. В этом возрасте у детей среди всех видов рака остеосаркома составляет примерно 2,3%.

Правда, нужно сказать, что бóльшая часть заболевших детей – это дети старше 10 лет. Как правило, это подростки в период полового созревания (пубертатный период). Причём чем старше возраст ребёнка, тем чаще встречается у них остеосаркома. По статистике чаще всего остеосаркомой заболевают дети от 15 до 19 лет. Поэтому можно говорить о том, что именно в этом возрасте остеосаркома — это самый частый вид рака (более 5%). Девочки заболевают чаще всего в 14 лет, а мальчики – в 16 лет. Мальчики болеют чаще девочек.

В каких органах вырастает остеосаркома и как болезнь расходится по организму?

В основном остеосаркома вырастает в длинных трубчатых костях рук и ног, а именно в участках рядом с суставами (в медицине они называются метафиз костей). Более 50% всех остеосарком – это остеосаркомы вблизи коленного сустава.

Опухоль может охватывать только кости и костный мозг‎. Но чаще всего она переходит и на соседние мягкие ткани, например, на соединительные ткани, жировые ткани, мускулы и/или на ткани периферических нервов.

Примерно у 10-20% детей и подростков уже к моменту диагноза чётко видны метастазы‎ на снимках. Однако всегда надо исходить из того, что у абсолютно всех детей опухоль уже успела дать мельчайшие метастазы (их называют микрометастазы). И они ушли по кровеносной и лимфатической системе в другие органы. Их не видно на снимках только потому, что они действительно мельчайшего размера. Чаще всего остесаркомы дают метастазы в лёгкие (около 70 %), реже – в кости и другие органы. Но метастазы могут быть одновременно и в лёгких, и в костях.
Очень редко (у менее, чем у 5 % заболевших детей) опухоль с самого начала начинает расти сразу в разных костях. В этом случае говорят о многоочаговой форме болезни.

Какие микроскопические особенности есть у остеосаркомы? Какие бывают виды опухоли?

Типичной особенностью остеосаркомы является то, что опухолевые клетки (в отличие от здоровых клеток, из которых растут кости) начинают производить незрелую костную ткань (остеоид). Это значит, что хотя из них и вырастает основное костное вещество, но в нём нет кальцинирования. Уже только по этой черте можно отделить остеосаркому от других опухолей костей.

Кроме этого микроскопические особенности у остеосаркомы очень многообразны, поэтому биологические свойства опухоли иногда бывают очень разными. Большинство остеосарком у детей и подростков начинают очень быстро расти и давать метастазы, то есть являются высокозлокачественными. Лишь очень немногие формы являются низкозлокачественными или среднезлокачественными.

Всемирная Организация Здравоохранения (классификация ВОЗ‎) делит остеосаркомы в зависимости от их микроскопических особенностей на несколько типов:

  • классическая остеосаркома (высокозлокачественная)
  • телеангиэктатическая остеосаркома (высокозлокачественная)
  • мелкоклеточная остеосаркома (высокозлокачественная)
  • низкозлокачественная центральная остеосаркома (низкозлокачественная)
  • вторичная остеосаркома (как правило, высокозлокачественная)
  • параоссальная остеосаркома (как правило, низкозлокачественная)
  • периостальная остеосаркома (среднезлокачественная)
  • высокозлокачественная поверхностная остеосаркома (высокозлокачественная)

Чаще всего дети заболевают классической остеосаркомой. Это примерно 80-90 % всех случаев. Поэтому классификация ВОЗ‎ предлагает разделять эту группу на подвиды. Все остальные виды остеосарком встречаются редко (менее 5%). В плане лечения остеосаркомы обязательно учитывают степень её злокачественности.

Почему дети заболевают остеосаркомой?

Никто точно не знает, почему у детей появляется остеосаркома. Предполагают, что болезнь связана с интенсивным ростом детского организма, а также генетическими [генетический‎] причинами.

Также говорят о некоторых факторах, при которых повышается риск заболеть остеосаркомой. Например, радиоактивное излучение, которое ребёнок получил во время лучевой терапии [лучевая терапия‎]. Или определённые виды клеточного яда (цитостатик‎и), которые применяются в курсах химиотерапии для лечения некоторых форм рака. Они могут разрушать генетический материал клеток, из которых состоят кости. И в результате начинает вырастать опухоль кости.
Кроме того удетей и подростков с определёнными врождёнными наследственными болезнями, например, двусторонняя ретинобластома‎ или синдром Ли-Фраумени‎, риск заболеть остеосаркомой выше. Разные хронические костные болезни, такие, как, например, болезнь Педжета‎, также могут привести к остеосаркоме.

Но у большинства заболевших детей (90%) так и не удаётся найти ни одного из этих факторов риска.

Какие бывают симптомы болезни?

Чаще всего то место, где вырастает остеосаркома, болит и/или опухает.

Боли могут появляться спонтанно. Они становятся заметны при физической нагрузке. То место, где растёт опухоль, может припухать, быть горячим на ощупь, может покраснеть. Движения ребёнка затрудняются. И поначалу думают, что это последствия какой-то спортивной травмы или какого-то воспаления костной ткани. Иногда какая-то мелкая травма приводит к перелому кости в том месте, где растёт опухоль (врачи называют его «патологический перелом»). У некоторых детей (5%) этот перелом является первым симптомом, по которому находят саму болезнь. А болеть начинает только тогда, когда опухоль начинает расти внутри кости и окружающих её мягких тканях.

Если болезнь уже перешагнула начальную стадию, то могут появиться такие симптомы общего болезненного состояния, как высокая температура, потеря веса, слабость и/или утомляемость. От появления первых симптомов до того, как будет поставлен точный диагноз, может пройти от нескольких недель до месяцев.

Если у ребёнка/подростка появляются такие жалобы, как мы рассказали выше, это ещё не значит, что надо подозревать у него остеосаркому или какую-то другую злокачественную опухоль костей. Но мы всегда рекомендуем обращаться к опытному детскому врачу, если у детей начинают болеть кости. Именно потому, чтобы исключить подозрение на какой-то злокачественный процесс.

Как диагностируется остеосаркома?

Если после наружного осмотра [наружный осмотр‎] ребёнка и в истории болезни [анамнез‎] у педиатра есть подозрение на злокачественную опухоль костей, врач выдаёт направление в клинику со специализацией по этой форме онкологии (детская онкологическая больница).
Потому что, если подозревают такую опухоль, то полное обследование проводят специалисты разного профиля. Во-первых, они должны подтвердить диагноз, действительно ли у ребёнка злокачественная опухоль костей. Во-вторых, если диагноз подтверждается, они должны сказать, какой конкретный тип опухоли у ребёнка и насколько болезнь успела распространиться по организму. Только ответив на эти вопросы, можно оптимально спланировать тактику лечения и давать прогноз‎.

Исследования по снимкам и образцов тканей: Подозрение на злокачественную опухоль костей чаще всего подтверждают рентген‎овские снимки. Дополнительно с помощью таких методов диагностики по снимкам как магнитно-резонансная‎ томография (МРТ) и компьютерная томография‎ (КТ) можно точно оценить размер опухоли, где именно она выросла, а также увидеть границы опухоли с соседними структурами (например, с мышцами и сухожилиями, или суставными сумками). Также на этих снимках можно хорошо находить так называемые „прыгающие“ метастазы‎ („скип“-метастазы). Снимки МРТ (по сравнению со снимками КТ) дают более точную информацию о том, как опухоль выросла внутри костного мозга и в соседних мягких тканях. Поэтому на этапе начальной диагностики врачи предпочитают работать с ними, а также с рентгеновскими снимками костей. Чтобы окончательно подтвердить диагноз остеосаркомы, обязательно берут образец опухолевой ткани (биопсия‎), который исследуют разные специалисты.

Уточнение диагноза и поиск метастазов: Чтобы найти метастазы, делают рентгеновские снимки и компьютерную томографию лёгких, а также сцинтиграфию [сцинтиграфия‎] костей. Когда детей лечат по стандартизированным исследовательским протоколам, то им также проводят другую визуальную диагностику. Это могут быть, например, снимки ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография‎). Далее исследователи сравнивают, какие виды визуальной диагностики являются более информативными [методы исследования по снимкам‎].

Исследования и анализы до курса лечения: До начала лечения у детей проверяют, как работает сердце (эхокардиограмма‎ – ЭхоКГ), проверяют слух (аудиометрия‎), почки и лёгкие, а также делают разные анализы крови. Если во время лечения наступают какие-то изменения, то их обязательно сравнивают с начальными результатами обследования. В зависимости от этого тактика лечения может корректироваться.

Как составляют план лечения?

После того, как поставили окончательный диагноз, врачи составляют план лечения. Специалисты, которые ведут пациента, составляют индивидуальную программу лечения (т.н. риск-адаптированное лечение), в которой учитываются определённые моменты. Их называют факторами риска (прогностические факторы‎‎), и от них зависит прогноз‎ болезни.

Важные прогностические факторы‎ у детей с остеосаркомой – это конкретный тип опухоли, где именно она выросла и насколько она уже успела распространиться по организму. Ответы на эти вопросы даёт та диагностика, о которой мы рассказали выше. Также большое значение имеет то, насколько опухоль можно удалить хирургическим путём (то есть полностью, или нет), и как болезнь отвечает на химиотерапию [химиотерапия‎]. Всё это учитывается, когда врачи составляют план лечения. Его цель – получить максимально эффективные результаты лечения.

Как лечат остеосаркому?

Детей с остеосаркомой всегда лечат с помощью операции (локальная терапия) и химиотерапии [химиотерапия‎]. Только в очень редких случаях, то есть детям с одним из видов низкозлокачествееной остеосаркомы, достаточно только хирургического вмешательства. В лечении не так важна лучевая терапия‎‎. Её могут назначить, если опухоль невозможно удалить полностью. В общей сложности курс лечения длится приблизительно от 9 до 12 месяцев.

Лечение делится на несколько этапов:

Химиотерапия до операции (предоперационный курс)

Как правило, лечение начинается с курса химиотерапии (около 10 недель). Этот курс может называться предоперационной химиотерапией, неоадьювантной химиотерапией, или индукционной химиотерапией. Его цель – уменьшить размер опухоли и убить её возможные метастазы‎. Это помогает сделать операцию более щадящей и более безопасной, и одновременно максимально эффективной. Кроме того химиотерапия способна убивать даже самые маленькие, ещё невидимые микрометастазы, и таким образом блокировать дальнейший рост опухоли.
 

Чтобы убить по возможности все злокачественные клетки, используют комбинацию из нескольких препаратов. Эти медикаменты задерживают рост клеток (цитостатик‎и). Они уже доказали свою наибольшую эффективность у детей с остеосаркомой. В первую очередь это такие препараты, как метотрексат, адриамицин и цисплатин. Дети получают цитостатик‎и за несколько курсов. В это время они лежат в больнице. В перерывах между курсами химиотерапии их обычно отпускают домой. Только если у ребёнка появляются тяжёлые побочные эффекты (осложнения), его снова кладут в больницу.

Операция

Сразу после окончания химиотерапии опухоль удаляют хирургическим путём (по возможности полностью). Если у ребёнка есть метастазы, их также удаляют во время операции, чтобы увеличить шансы на полное выздоровление. Сегодня хирургическая техника достигла такого прогресса, что в большинстве случаев удаётся удалять опухоль и при этом сохранять тот орган, в котором она выросла. То есть детям больше не ампутируют конечности.

После операции патолог‎ изучает удалённую остеосаркому. В своём заключении он должен оценить, насколько хорошо болезнь ответила на предоперационный курс химиотерапии. Для этого замеряется уровень оставшихся живых опухолевых клеток. Если он меньше 10%, то говорят о хорошем ответе на терапию. Таких результатов удаётся добиться примерно у половины всех детей с остеосаркомой.
Если опухоль и/или метастазы невозможно удалить полностью, то дополнительно могут назначить облучение‎ всей зоны опухоли.

Химиотерапия после операции (послеоперационный курс)

После операции дети получают те же цитостатики, о которых мы рассказали выше, ещё как минимум 18 недель (послеоперационный курс химиотерапии). К ним могут добавляться также другие препараты, например, ифосфамид, этопозид, интерферон альфа. Это зависит от того, как болезнь ответила на лечение (то есть на предоперационный курс химиотерапии) и по какой конкретно схеме/плану терапии лечат ребёнка. Также послеоперационный курс химиотерапии может проводиться несколько дольше.

Как лечат рецидивы?

У детей с рецидив‎ом болезни (также как и у детей с первичной остеосаркомой) опухоль и все её очаги необходимо полностью удалять хирургическим путём. Тогда есть шанс на полное выздоровление.
Если спустя больше двух-трёх лет после постановки диагноза остеосаркомы у ребёнка находят только единичные (изолированные) метастазы в лёгких, то иногда достаточно только хирургической операции. Во всех остальных случаях дети снова получают курсы химиотерапии. В них могут назначаться такие препараты, как карбоплатин, этопозид или ифосфамид. В тех ситуациях, когда возможна лишь паллиативная терапия‎, ребёнку могут назначать облучение. В целом прогноз‎ для детей с рецидивом неблагоприятный.

По каким протоколам лечат детей?

В мире во всех крупных лечебных центрах детей и подростков с остеосаркомой лечат по стандартизированным протоколам. В Германии такие программы/ протоколы лечения называются исследования оптимизации терапии‎. По ним лечат всех заболевших детей. Это клинические исследования, они контролируются. Их цель – увеличивать эффективность лечения (медики говорят о долговременной выживаемости). Одновременно они стремятся снижать осложнения от лечения и отдалённые последствия на организм ребёнка.

В Германии детей с остеосаркомой до июня 2011 г. лечили по протоколу EURAMOS 1. Этот протокол был разработан кооперированной научно-исследовательской группой по работе с остеосаркомой COSS (сокращение от названия группы «Cooperativen Osteosarkom-Studiengruppe»). Группа COSS была создана в германском Обществе Детских Онкологов и Гематологов (Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, GPOH) и она тесно работает с другими ведущими исследовательскими группами. По этому протоколу работают многочисленные детские клиники и детские онкологические центры по всей Германии, а также клиники других европейских и северо-американских стран. Центральный исследовательский офис немецкой группы находится в клинике детской и подростковой медицины в госпитале Св. Ольги в городе Штуттгарт (руководитель: профессор др. мед. Штефан Билак).

Сейчас набор пациентов в исследование по протоколу закончен. Поэтому всех детей лечат по регистру COSS-Register, пока не откроется приём новых пациентов в новый протокол. Фактически лечение построено по всем клиническим рекомендациям из предыдущего протокола. Для тех детей, которые успели пройти приём (то есть до 30.06.2011 г.) в исследование по протоколу EURAMOS 1, и дальше работают все требования протокола.

Какие шансы вылечиться от остеосаркомы?

У детей и подростков с остеосаркомой прогноз‎‎ болезни зависит от нескольких причин. Главными из них являются: конкретный тип опухоли, где именно она выросла, насколько болезнь успела распространиться по организму к моменту постановки диагноза, как опухоль ответила на курс химиотерапии до операции, насколько возможным было полное хирургическое удаление опухоли.

За последние три десятилетия результаты лечения злокачественной остеосаркомы достигли большого прогресса, когда всех заболевших детей стали лечить по единым протоколам (исследования оптимизации терапии). Благодаря тому, что лечение стало комбинированным, особенно после введения интенсивных стандартизированных курсов полихимиотерапии, доля выздоравливающих составляет 60% — 70%. О благоприятном прогнозе обычно говорят, если опухоль была полностью удалена хирургическим путём и болезнь хорошо отвечала на курс химиотерапии.

Хорошие шансы на выздоровление у детей с опухолями рук или ног, которые не дали метастазы – около 70%. Но здесь очень важно, как болезнь отвечает на курс химиотерапии. Если хорошо (то есть у ребёнка после проведённого курса осталось меньше 10% живых опухолевых клеток), то это считается гораздо лучшим прогнозом по сравнению с тем, когда болезнь плохо отвечает на лечение. При плохом ответе сразу повышается риск рецидива. Шансы на то, что рецидива будет, составляют менее 50%.

Если у ребёнка опухоль выросла на туловище, или опухоль очень большого размера, то прогноз считается менее благоприятным, чем у детей с опухолями конечностей, или с небольшими опухолями. Если есть метастазы, то важно, где именно они находятся и можно ли их удалить. У детей с единичными метастазами в лёгких, которые можно хирургически удалить, шансы на выздоровление выше, чем у детей с метастазами в кости, или с многоочаговой остеосаркомой.

Необходимое замечание: когда мы называем проценты выздоровевших детей, это значит, что мы даём только точную статистику по этой форме рака у детей. Но никакая статистика не может предсказать, выздоровеет конкретный ребёнок, или нет. Сам термин «выздоровление» надо понимать прежде всего как «отсутствие опухоли». Потому что современные методы лечения могут обеспечивать долговременное отсутствие злокачественной опухоли. Но у них есть нежелательные побочные эффекты и поздние осложнения. Поэтому детям после лечения нужна реабилитация‎‎. Также им нужна ещё долгое время ортопедическая помощь.

Список литературы

  1. Kaatsch P, Spix C: Jahresbericht 2011. Deutsches Kinderkrebsregister, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2011 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ dkkr/ veroeffentlichungen/ jahresbericht/ jahresbericht-2011.html]

    KAA2011

  2. Bielack S: Osteosarkome. Leitlinie der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie AWMF online, 2010 [URI: http://www.awmf.org/ uploads/ tx_szleitlinien/ 025-005l_S1_Osteosarkome_2011-abgelaufen.pdf]

    BIE2010d

  3. Bielack S, Carrle D: Diagnostik und multimodales Therapiekonzept des Osteosarkoms. ärztliches journal reise & medizin onkologie, Otto Hoffmanns Verlag GmbH 3/2007, S: 34

    BIE2007

  4. Zoubek A, Windhager R, Bielack S: Osteosarkome. in: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Springer-Verlag 2006, 882 [ISBN: 3540037020]

    ZOU2006

  5. Bielack S, Machatschek J, Flege S, Jürgens H: Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother 2004, 5: 1243 [PMID: 15163270]

    BIE2004b

  6. Graf N: Osteosarkome. in: Gutjahr P (Hrsg.): Krebs bei Kindern und Jugendlichen Deutscher Ärzte-Verlag, 5. Aufl. 2004, 473 [ISBN: 3769104285]

    GRA2004a

  7. Lion TH, Kovar H: Tumorgenetik, in Gutjahr P: Krebs bei Kindern und Jugendlichen. Deutscher Ärzte-Verlag Köln 5. Aufl. 2004, 10 [ISBN: 3769104285]

    LIO2004

  8. Bielack S, Kempf-Bielack B, Delling G, Exner G, Flege S, Helmke K, Kotz R, Salzer-Kuntschik M, Werner M, Winkelmann W, Zoubek A, Jürgens H, Winkler K: Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk. J Clin Oncol 2002, 20: 776 [PMID: 11821461]

    BIE2002a

  9. Bielack S, Flege S, Kempf-Bielack B: Behandlungskonzept des Osteosarkoms. Onkologe 2000, 6: 747 [DOI: 10.1007/s007610070064]

    BIE2000

  10. Bielack S, Kempf-Bielack B, Schwenzer D, Birkfellner T, Delling G, Ewerbeck V, Exner G, Fuchs N, Göbel U, Graf N, Heise U, Helmke K, von Hochstetter A, Jürgens H, Maas R, Munchow N, Salzer-Kuntschik M, Treuner J, Veltmann U, Werner M, Winkelmann W, Zoubek A, Kotz R: Neoadjuvant therapy for localized osteosarcoma of extremities. Results from the Cooperative osteosarcoma study group COSS of 925 patients. Klin Pädiatr 1999, 211: 260 [PMID: 10472560]

    BIE1999a

Биохимические маркеры метастазирования в кости Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Биохимические маркеры метастазирования в кости

Н. В. Любимова, Н. Е. Кушлинский

ФГБНУ«РОНЦ им. Н. Н. Блохина»; Россия, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24 Контакты: Нина Васильевна Любимова [email protected]

Метастазирование в кости — одно из наиболее частых и опасных осложнений злокачественных опухолей. Достижения последних лет в изучении молекулярных механизмов костного ремоделирования способствовали поиску чувствительных и специфичных критериев, отражающих интенсивность процессов остеолиза и остеосинтеза при метастатическом поражении скелета. В обзоре охарактеризованы наиболее информативные и получившие внедрение в клиническую практику биохимические маркеры формирования и резорбции костной ткани. Приведены данные об их возможном использовании в диагностике, мониторинге и прогнозе поражения скелета злокачественными опухолями разной локализации. Интерес к биохимическим маркерам костного ремоделирования как неинвазивным методам обследования онкологических больных усиливается по мере внедрения в клиническую практику современных лабораторных технологий. Работы последних лет свидетельствуют о возможности их применения не только в целях мониторинга и прогноза, но и для проведения ранней диагностики метастазов в костях. Представлены результаты собственных исследований ключевых биохимических маркеров остеолиза (С-концевого телопептида коллагена I типа (СТХ)) и остеосинтеза (костной щелочной фосфатазы (КЩФ)) на основе иммуноферментного анализа в сыворотке крови 238 больных раком молочной железы (РМЖ). Установлена зависимость секреции КЩФ и СТХ от клинических проявлений метастазов в костях: достоверное увеличение их уровней зависело от степени поражения скелета (р < 0,02—0,00001), наличия патологического перелома (р < 0,005—0,0001) и выраженности болевого синдрома (р < 0,01—0,00002). Усиление интенсивности процессов костного ремоделирования было связано с достоверным уменьшением показателей общей выживаемости больных РМЖ. Высокодостоверные различия общей 5-летней выживаемости, рассчитанной с учетом пороговых уровней СТХ (0,74 нг/мл) и КЩФ (43,7 Ед/л), были получены для больных РМЖ как с исходными костными метастазами, так и без поражения скелета. СТХ и КЩФ являются биохимическими критериями, имеющими самостоятельное значение в мониторинге и прогнозе метастатического поражения скелета у больных РМЖ.

Ключевые слова: злокачественные опухоли, метастазы в костях, биохимические маркеры, сыворотка крови, С-концевой тело-пептид коллагена I типа, костная щелочная фосфатаза, диагностика, мониторинг, прогноз

in сч

DOI: 10.17650/2313-805X.2015.2.1.061—075

Biochemical markers of bone metastasis

N. publications suggest the possibility of their use both for monitoring, prognosis and early diagnostics of bone metastasis. We present the results of our own investigation of serum C-telopeptide of type I collagen (CTX) as bone resorption marker and bone-specific alkaline phosphatase (BAP) as formation marker in 238 breast cancer patients using ELISA methods. The elevation of studied biochemical parameters in breast cancer patients was significantly associated with the extent of skeletal metastases (p < 0.02—0.00001), pathological fractures (p < 0.005—0.0001) and the severity of pain (p < 0.01—0.00002). Elevated rate of bone turnover was associated with reduced overall survival of breast cancer patients. The significant difference of overall survival estimated on a base of cut-off values of CTX (0.74 ng/ml) and BAP (43.7 IU/L) was found both in the groups of breast cancer patients with and without bone metastases. Serum CTX and BAP are of value in monitoring and predicting the status of breast cancer bone metastases.

Key words: malignant tumors, bone metastases, biochemical markers, blood serum, C-terminal telopeptide of type I collagen, bone-specific alkaline phosphatase, diagnostics, monitoring, prognosis

Введение

Метастазирование в кости — частое и опасное осложнение злокачественных опухолей, которое снижает продолжительность и качество жизни пациентов,

вызывая сильные боли, патологические переломы, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга. Наиболее часто в кости метастазирует рак простаты (54— 85 %), рак молочной железы (РМЖ; 47—85 %), рак

in сч

Ж ш

и

щитовидной железы (РЩЖ; 28—60 %), легкого и почки (32-40 %), мочевого пузыря (40-42 %) [1].

Своевременная диагностика метастазов в костях необходима для правильного планирования лечения и оценки прогноза. Используемые в клинической практике инструментальные методы исследования скелета обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью. Так, рентгенография — наиболее распространенный метод диагностики метастазов в костях — позволяет выявлять их поражение только при деминерализации костной ткани на 30-40 %. Более чувствительным методом считают сцинтиграфию, которая обнаруживает деструктивные процессы на ранних стадиях, однако накопление индикатора в местах со сниженной плотностью костной ткани независимо от характера ее изменения делает этот метод весьма неспецифичным.

В последнее время возрос интерес к разработке не-инвазивных методов диагностики поражения скелета у онкологических больных, что обусловлено, прежде всего, интенсивными исследованиями патогенеза мета-стазирования, а также появлением новых подходов в лечении метастазов в кости [2].

Современные представления о костном ремоделировании

Остеокласты. После окончания роста скелет претерпевает процесс обновления костной ткани, который называют ремоделированием. Костное ремоделирова-ние — непрерывный и хорошо скоординированный процесс, который помогает устранить микроповреждения в костном матриксе, возникающие в течение жизни, сохранить архитектуру костей и поддерживать их прочность. В норме в скелете взрослого человека постоянно протекают два связанных и строго сбалансированных процесса: разрушение старой костной ткани остеокластами и формирование нового матрикса остеобластами, берущими начало от предшественников различных клеточных линий: остеобласты — из ме-зенхимальных стволовых клеток, остеокласты — из ма-крофагально-моноцитарных клеток костного мозга [3, 4]. При этом резорбция костной ткани предшествует костеобразованию. В процессе репарации кости происходит обновление (без увеличения или потери костной массы) приблизительно 25 % губчатой кости и 3 % кортикальной кости ежегодно [5].

Остеокласты — многоядерные клетки, постоянно образующиеся из макрофагов, основной функцией которых является разрушение костного матрикса путем образования характерных лакун [6]. Созревание, дифференцировка и апоптоз остеокластов контролируются локально цитокинами и системными гормонами, в том числе колониестимулирующим фактором макрофагов и лигандом рецептора-активатора ядерного транскрипционного фактора NF-кВ (RANKL).

Наиболее выраженное влияние на активность остеокластов оказывают кальцитонин, витамин D и локально действующие факторы роста и цитокины

(TGF-a, TNFa, TNFß, IL-1, IL-6) [4]. Известно, что паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитриол и про-стагландины не оказывают непосредственного действия на остеокласты, а влияют на их образование и дифференцировку именно через увеличение продукции RANKL остеобластами и клетками стромы [7].

Непосредственное действие остеокластов осуществляется за счет секреции в межклеточное пространство, отграниченное клеточной мембраной с одной стороны и минеральной частью кости с другой (резорбционную полость), протеолитических ферментов (тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), катепсина К), расщепляющих белки матрикса и соляной кислоты, синтезируемой цитоплазматической карбо-ангидразой и растворяющей гидроксиапатит. Наиболее важным из ферментов остеокластов, принимающих непосредственное участие в процессах костной резорбции, является ТРКФ, катализирующая реакции гидролиза фосфопротеинов, в частности остеопонти-на, остеонектина и костного сиалопротеина.

Значительный прогресс в понимании процессов костного ремоделирования был достигнут с открытием цитокиновой системы RANKL—RANK—OPG, играющей ключевую роль в формировании, дифферен-цировке и регуляции активности остеокластов [8]. Открытие этой системы стало краеугольным камнем для понимания патогенеза остеопороза, остеокласто-генеза и регуляции костной резорбции, а также других процессов, вовлеченных в локальное ремоделирова-ние кости [9]. В систему регуляции остеокластогенеза входит остеопротегерин (OPG) — растворимый рецептор-ловушка RANKL, который, связываясь с лиган-дом, блокирует его взаимодействие с родственным рецептором, вызывая торможение дифференцировки и активации остеокластов. Все три белка относятся к суперсемейству TNF, играя ключевую роль в образовании и активации остеокластов, а взаимодействие между RANKL и OPG определяет интенсивность остео-кластогенеза [4]. Представленные данные подтверждены в экспериментах на животных с нокаутом генов, отвечающих за синтез этих белков. Так, при нарушении продукции OPG развивается остеопороз, а при дефиците RANKL повышается интенсивность процессов костеобразования [10]. Известно, что RANKL связывается со своим рецептором (RANK) на макрофагах и неактивных остеокластах и вызывает активацию и дифференцировку этих клеток, действуя через NF-kß и N-концевую киназу (JNK) [3, 6, 11].

Некоторые факторы при метастатическом поражении костей могут оказывать двойное влияние на соотношение RANKL/OPG. Такие вещества, как ПТГ-подобный протеин (ПТГпП), IL-1, простагландин Е2, способны стимулировать активность остеокластов в костной строме — как путем усиления действия RANKL, так и за счет снижения уровня OPG [11]. Примечательно, что воздействие RANKL на некоторые клеточные линии приводит к активации факторов, ответст-

венных за миграцию, инвазию и метастазирование. Так, была доказана ключевая роль RANKL в нарушении регуляции EMMPRIN/CD47 матриксных метал-лопротеиназ, ICAM-1, IL-6, IL-8, а также VEGF, индуцирующих развитие очагов остеолиза [12].

Выраженное влияние RANKL и OPG на диф-ференцировку остеокластов открывает перспективы для исследования возможности использования антител к RANKL и рекомбинантных генов OPG для лечения заболеваний скелета, сопровождающихся усилением остеолиза, в том числе его метастатического поражения. При этом для оценки действия ингибиторов остеокластов полезна оценка фармакодинамики маркеров костной резорбции, таких как NTX, повышенные уровни которого ассоциируются с высоким риском метастазирования в кости и более высоким уровнем смертности пациентов [13]. Одним из первых антагонистов RANKL является рекомбинантный OPG (Fc-OPG, Amgen), эффект которого впервые продемонстрирован на пациентах с множественной мие-ломой и РМЖ, осложненным поражением костей. В ходе терапии отмечали снижение уровней биомаркеров резорбции (включая uNTX/Cr), однако клиническое использование Fc-OPG так и не получило развития из-за сравнительно короткого периода полураспада препарата и возможного риска активации иммунного ответа на эндогенный OPG [14]. Разработан и апробирован другой препарат OPG — CEP-37251 (Cephalon), однако и его исследование также не увенчалось успехом [15]. Антитела к RANKL — ALX-0141 (Ablynx) протестированы в клиническом исследовании I фазы на здоровых женщинах в постменопаузе [16]. Генуинные человеческие антитела к RANKL — AMG 162 (Denosumab), обладающие высокой селективностью к человеческому RANKL, в ходе клинического исследования I фазы приводили к снижению экскреции маркера костной резорбции NTX и не вызывали серьезных побочных эффектов. Исследования II фазы препарата Denosumab показали эффективность и безопасность его применения у больных РМЖ, осложненным поражением костей, а также при костных метастазах рака простаты и множественной миеломе [17].

Остеобласты. За стадией резорбции костной ткани в норме всегда следуют процессы костеобразова-ния, осуществляемые остеобластами, образующимися из мезенхимальных стволовых клеток. Основным фактором, от которого зависит дифференцировка остеобластов, является транскрипция CBFA1 (core-binding factor а1). Механизмы дифференцировки остеобластов изучены недостаточно, однако известно, что молодые клетки синтезируют главным образом костную щелочную фосфатазу (КЩФ), в то время как зрелые клетки синтезируют остеокальцин и осуществляют процессы кальцификации, превращаясь в остеоциты. Рост и диф-ференцировку остеобластов также способны стимулировать PlGF, FGF-p и TGF-p.

Закономерности биохимических нарушений костного метаболизма при метастазировании в кости

Костные метастазы по характеру деструкции ткани разделяют на литические и пластические. Наличие выраженной взаимосвязи между процессами остеоли-за и костеобразования в норме и при патологических процессах в костях позволяет рассматривать любое метастатическое поражение как смешанное с преобладанием литического или пластического компонента. Наиболее выраженные процессы остеолиза наблюдаются при поражении скелета клетками РМЖ и при множественной миеломе, напротив, при метастазировании рака простаты преобладают пластические процессы.

Существует несколько современных представлений о механизмах костной деструкции при злокачественных процессах. В более ранних работах основное внимание уделяли непосредственному разрушающему воздействию злокачественных клеток на костную ткань в результате секреции высокоактивных протео-литических ферментов, включая коллагеназы. Однако очевидно, что местное деструктивное действие раковых клеток не может проявляться на ранних стадиях развития опухолей, поскольку их проникновение в костную ткань представляет собой многоступенчатый, длительный и сложный процесс.-6 — мощный стимулятор дифференцировки остеокластов, он блокирует апоптоз клеток миеломы и присутствует в повышенных количествах в сыворотке крови пациентов. По мнению большинства исследователей, главным фактором, стимулирующим формирование и дифференцировку остеокластов, считают RANKL, продуцируемый клетками миеломы [22]. Это предположение подтверждено Я. N. Реагее et а1. [23], показавшими достоверное снижение OPG и увеличение RANKL в микроокружении клеток миеломы.

in сч

Ж ш

CJ

in сч

Ж ш

и

В экспериментах данное наблюдение подтвердилось -отмечено повышение интенсивности резорбции костной ткани у животных с миеломной болезнью в результате блокирования OPG и ее увеличение при нарушении взаимодействия RANKL с рецептором RANK. Еще одним мощным индуктором резорбции при множественной миеломе считают воспалительный белок макрофагов, а некоторые исследователи отводят ключевую роль именно ему [24]. У больных этот белок синтезируют около 70 % клеток миеломы, а в экспериментальных исследованиях в клетках миеломы наблюдается активация гена, ответственного за синтез воспалительного белка макрофагов [25]. У мышей, лишенных данного гена, наблюдали выраженное снижение интенсивности костной резорбции при множественной миеломе. Воспалительный белок макрофагов также усиливает адгезивные взаимодействия опухолевых клеток с клетками стромы, способствуя дальнейшему увеличению его продукции, а также повышению синтеза RANKL и IL-6, что приводит к прогрессированию остеолиза и опухолевого роста [24, 26].

Столь выраженная активность процессов резорбции и практически полное отсутствие костеобразования при множественной миеломе предполагают продукцию клетками белковых факторов, не только стимулирующих остеокласты, но и вызывающих нарушение действия остеобластов. Возможно, таким белком является dickkopf-1 (DKK-1) [27] — один из белковых факторов сигнального пути Wnt, отвечающего за диф-ференцировку остеобластов [28]. Данный сигнальный путь включает большую группу белков и ядерных рецепторов, основным из которых является рецептор липопротеина низкой плотности (LRP5). В результате взаимодействия с этим рецептором сигнального белка Wnt происходит активация р-катенина, стимулирующего остеобластогенез. DKK-1 способен связывать рецепторы сигнального пути Wnt и блокировать диф-ференцировку и пролиферацию остеобластов. Использование антител к DKK-1 у экспериментальных животных с множественной миеломой уменьшало интенсивность резорбции и стимулировало остеосинтез [27]. Некоторые исследователи отметили значительное увеличение концентрации DKK-1 у больных множественной миеломой [29], раком легкого, пищевода, простаты, РМЖ с метастазами в костях [30, 31]. Перспективы изучения механизмов сигнального пути Wnt связаны с поиском новых таргетных препаратов и маркеров костного ремоделирования.-6, а также факторов роста (EGF, TGF-p, TGF-a, P1GF) и простагландинов, которые, с одной стороны, проявляют активирующее действие на остеокласты, а с другой — ингибирующее действие на остеобласты [32]. Со времени выделения в 1987 г. из клеток рака легкого специфического белка, обладающего активностью ПТГ и получившего название ПТГпП, эктопической продукции раковыми клетками этого белка придается особое значение в развитии остеолиза и ги-перкальциемии, сопровождающей деструкцию костной ткани [33]. При иммуногистохимических исследованиях установлена экспрессия ПТГпП в разных типах плоскоклеточного рака, рака легкого, почки, РМЖ, при этом с максимальной частотой ПТГпП экс-прессируется именно в клетках костных метастазов. Уровень ПТГпП и выраженность его экспрессии в злокачественных клетках предложено использовать в качестве фактора прогноза метастазирования опухолей в кости с последующим формированием групп риска для проведения профилактического лечения [33]. Таким образом, наиболее распространенный остеолитиче-ский характер поражения скелета реализуется при нарушении баланса между процессами резорбции и формирования костной ткани, которое возникает в результате активации или увеличения количества остеокластов, а также при снижении количества или функциональной компетенции остеобластов.

В то же время некоторые опухоли могут секрети-ровать факторы, оказывающие системное действие на остеобласты, вызывая их образование или активацию. В клинике эти данные пока не подтверждены, однако в эксперименте получены прямые и косвенные доказательства способности некоторых типов раковых клеток, в частности клеток рака простаты, продуцировать TGF-p и P1GF, фрагменты урокиназы, обладающие стимулирующим эффектом на пролиферацию и активность остеобластов. Получены данные, свидетельствующие о способности клеток РМЖ секретиро-вать факторы, стимулирующие остеобласты [32]. Стало быть, в развитии остеосклероза важную роль могут играть паракринные факторы, усиливающие косте-образование, хотя до последнего времени общепринятым считали механизм усиления формирования костной ткани в ответ на интенсивную резорбцию.

Гиперкальциемия. Одним из наиболее важных признаков, сопровождающих поражение скелета и существенно ухудшающих прогноз, является гиперкальци-емия, обнаруживаемая у 10—30 % онкологических больных. Гиперкальциемию можно наблюдать не только у больных с клиническими признаками поражения скелета, но и при отсутствии таковых, что обознача-

ется как гуморальная гиперкальциемия злокачественного роста. Одним из главных механизмов гуморальной гиперкальциемии, которую наиболее часто обнаруживают при раке легкого, мочевого пузыря, РМЖ, считают секрецию злокачественными клетками вышеописанных биологически активных факторов, способных оказывать прямое или косвенное влияние на костное ремоделирование и минеральный гомеостаз. Однако гиперкальциемию в редких случаях можно наблюдать и у больных с бластическим типом метастазов, что отражает сложность патогенетических механизмов костной деструкции при злокачественных опухолях.

Бисфосфонаты. В настоящее время наиболее эффективными препаратами, снижающими интенсивность резорбции и потерю костной массы при заболеваниях скелета различной этиологии, считают бисфосфонаты. Механизм действия бисфосфонатов основан на их способности ингибировать активность остеокластов, а также снижать интенсивность процессов кальцификации при депонировании препарата, обладающего высоким сродством к гидроксиапатиту в минеральной части костного матрикса. В настоящее время бисфосфонаты (памидронат, клодронат, ибан-дронат) широко используют в клинической практике при заболеваниях скелета метаболического характера, а также применяют при лечении костных метастазов [34].

Биохимические маркеры костного ремоделирования

Достижения последних лет в изучении молекулярных механизмов костного ремоделирования способствовали поиску чувствительных и специфичных критериев, отражающих интенсивность процессов резорбции и формирования костной ткани. Наиболее информативные из них, получившие внедрение в клиническую практику в качестве маркеров формирования и резорбции костной ткани при заболеваниях скелета, представлены в табл. 1.

Маркеры формирования костной ткани

ЩФ (КФ 3.1.3.1) — маркер, широко используемый в клинической практике. Функционально активный фермент в клетке имеет структуру тетрамера, прикрепленного к клеточной мембране С-концевым углеводным фрагментом, содержащим фосфатидилинозитол. Специфичность структуры тетрамеров обеспечивает связь фермента с наружной поверхностью клеточной мембраны, что, в свою очередь, делает их доступными для воздействия фосфолипаз С и D. Полагают, что именно благодаря действию этих ферментов ЩФ присутствует в сыворотке крови в виде димера. ЩФ отщепляет неорганический фосфор от органического фосфата, способствуя образованию фосфата кальция и последующей минерализации костной ткани, а так-

ю сч

Ж ш

CJ

Таблица 1. Основные биохимические маркеры метаболизма костной ткани

Маркеры Тканевое происхождение Материал Методы определения

Маркеры костеобразования

Общая активность щелочной фосфатазы (ЩФ) (AP) Костная ткань, печень, почки, кишечник Кровь Колориметрия

Костный изофермент ЩФ (BAP) Костная ткань Кровь Иммуноферментный анализ (ИФА), преципитация с лектином, электрофорез

Остеокальцин (BGP) Костная ткань, тромбоциты Кровь ИФА, радиоиммунный анализ (РИА)

Проколлагеновые пропептиды: С-концевой пропептид (PICP) N-концевой пропептид (PINP) Костная ткань, мягкие ткани, кожа Костная ткань, мягкие ткани, кожа Кровь ИФА, РИА

Маркеры резорбции костной ткани

Гидроксипролин (OHP) Костная ткань, хрящевая ткань, мягкие ткани, кожа, кровь Моча Колориметрия, РИА, жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР)

Галактозилгидроксилизин Костная ткань, мягкие ткани, кожа Моча ЖХВР

Пиридиновые связи коллагена: пиридинолин (PYD) дезоксипиридинолин (DPD) Костная и хрящевая ткань, связки, сосуды Костная ткань, дентин Моча ЖХВР, ИФА, РИА

Коллагеновые пептиды: С-концевой телопептид (ICTP, СТХ, CrossLaps) N-концевой телопептид (NTP, NTX) Костная ткань, кожа Костная ткань, кожа Кровь, моча Моча РИА, ИФА ИФА

ТРКФ (TRAP) Костная ткань, кровь Кровь Колориметрия, ИФА

Примечание. В скобках указаны международные аббревиатуры.

in сч

Ж ш

и

же расщепляет пирофосфат — потенциальный ингибитор минерализации.

ЩФ представляет собой семейство ферментов, отличительным свойством которых является органная специфичность. Синтез изоферментов ЩФ кодируется четырьмя структурными генами с преобладающей экспрессией тканево-неспецифического гена, который кодирует костный, печеночный и почечный изофермен-ты одновременно. Синтез кишечной и плацентарной фосфатаз кодируют отдельные гены, экспрессирующиеся преимущественно в соответствующих тканях — тонком кишечнике и плаценте. Помимо истинных изофер-ментов имеются варианты ЩФ, появление которых обусловлено разными модификациями. В тканях и соответственно в сыворотке крови при злокачественных новообразованиях обнаруживают также изофермен-ты — продукты экспрессии генов, которые кодируют синтез ферментов в эмбриональном периоде [35].

Кодирование печеночного и костного изофермен-тов одним и тем же геном обеспечивает их сходство, тогда как различия в величине заряда, электрофоре-тической подвижности, термолабильности, чувствительности к действию активаторов и ингибиторов изоферменты приобретают в результате модификаций на посттрансляционном уровне, в частности вследствие разной степени гликозилирования и сиалирования их молекул [35, 36].

Одним из важных научных фактов, способствующих внедрению КЩФ в клиническую практику, было доказательство того, что изофермент синтезируется остеобластами и его активность в сыворотке крови коррелирует с образованием коллагена, т. е. отражает интенсивность костеобразования на клеточном уровне. В настоящее время общепринятым механизмом фосфатаземии является продукция активированными остеобластами КЩФ с последующей ее секрецией в кровь в процессе формирования и дифференциров-ки костного матрикса [37]. Экспрессия костного изо-фермента регулируется многими факторами, включая ПТГ, витамин D, глюкокортикоиды и факторы роста.

В норме костный и печеночный изоферменты — доминирующие фракции, относительное содержание костного изофермента в сыворотке крови составляет 30—50 % от общей активности ЩФ. Несмотря на большой период полураспада (24—48 ч) в сыворотке крови, для костной фракции характерна суточная вариабельность с пиком активности в ночное время. Выводится изофермент в основном печенью, нарушение функции которой в некоторых случаях (первичный билиарный цирроз) приводит к гиперферментемии.

В последние годы в клиническую практику активно внедряют высокочувствительные иммунофермент-ные методы определения активности КЩФ, применение которых стало возможным после получения высокоспецифичных моноклональных антител.

Остеокальцин — основной неколлагеновый белок костного матрикса, состоящий из 49 аминокислотных

остатков, продуцируется исключительно остеобластами, его относительное содержание в костной ткани составляет 1—2 % от общего белка; идентифицирован C. P. Price в 1980 г. [38]. Остеокальцин рассматривают в качестве одного из наиболее специфичных маркеров активности остеобластов. В молекуле остеокальцина присутствуют три остатка глутаминовой кислоты, которые посредством витамин-К-зависимого процесса карбоксилируются и приобретают таким образом высокое сродство к гидроксиапатиту. В связанной с ги-дроксиапатитом форме остеокальцин встраивается во внеклеточный матрикс костной ткани. Небольшая часть белка, не включенного в костный матрикс, поступает в циркуляторное русло и может быть определена в сыворотке крови в виде интактной молекулы. Однако в сыворотке крови обнаруживают также фрагменты остеокальцина, которые представляют собой продукт деградации костного матрикса.

Физиологическая роль остеокальцина до конца не определена. Есть предположения об участии белка в процессах минерализации как мессенджера витамина D. Остеокальцин ингибирует преципитацию гидроксиапатита и способен путем хемотаксиса привлекать клетки-предшественники остеокластов, способствуя тем самым замедлению процессов резорбции. Установлено, что экспрессия остеокальцина регулируется различными гормонами и факторами роста, в частности витаминами К и D, тиреоидными гормонами, инсулином, эстрогенами, активирующими синтез белка, тогда как информация о влиянии ПТГ и кальцитонина неоднозначна.

Несмотря на то, что остеокальцин и КЩФ продуцируются остеобластами и в определенной степени отражают их активность, маркеры различаются по своей экспрессии, которая проявляется на разных этапах развития остеобластов, в связи с чем между ними не всегда наблюдается корреляционная зависимость.

Методы определения остеокальцина разработаны на основе моно- или поликлональных антител, обладают перекрестной активностью, и в этом отношении дифференцированный анализ интактного пептида или его фрагментов пока затруднен, что ограничивает его использование как маркера остеосинтеза в клинической практике.

Проколлагеновые пропептиды. Коллаген I типа синтезируется остеобластами в виде проколлагена I типа, который содержит дополнительные последовательности на обоих концах молекул-предшественников (PINP и PICP), характеристика которых представлена в табл. 1. Процессу формирования коллагеновых фибрилл предшествует отщепление концевых пропепти-дов под воздействием специфических протеаз, которые затем поступают в циркуляторное русло в количествах, эквимолярных коллагену, включаемому на последующих этапах костеобразования в костный матрикс. Проколлагеновые пропептиды идентифицированы более 30 лет назад с последующим выделением специ-

фических моноклональных антител к ним, что сделало доступным их определение при использовании ИФА или РИА. Выраженная физиологическая вариабельность ограничивает применение Р1СР в клинической практике в качестве критерия интенсивности синтеза коллагена I типа.

Маркеры резорбции костной ткани

Гидроксипролин — незаменимая аминокислота, которая входит в состав коллагена разных типов. Ее высокое содержание (около 13 %) обеспечивает в определенной степени стабильность коллагеновых фибрилл. В процессе деградации коллагена гидроксипролин поступает в кровь в виде свободной формы, на долю которой приходится около 90 % от общего гидрокси-пролина, а также в связанной с поли- и олигопепти-дами форме. Из-за низкой молекулярной массы свободный гидроксипролин фильтруется с мочой, затем практически полностью (90 %) реабсорбируется в почечных канальцах и в последующем метаболизируется в печени, тогда как пептид-связанные формы и не абсорбировавшийся свободный гидроксипролин (10 %) экскретируются с мочой.

До последнего времени гидроксипролин мочи наряду с другими биохимическими показателями использовали в клинической практике в качестве критерия резорбции костной ткани. Между тем иммуногисто-химические исследования костной ткани подтвердили отсутствие корреляции между экскрецией гидрокси-пролина и объективными признаками костной резорбции. Низкая специфичность гидроксипролина в связи с его распространенностью практически во всех типах соединительной ткани, а также способностью реутилизироваться в процессе синтеза коллагена обусловили поиск более специфичных маркеров резорбции костной ткани.

Пиридиновые связи коллагена. При исследовании структуры коллагена показано, что стабильность кол-лагенового матрикса обеспечивают межмолекулярные необратимые связи, образующиеся между незаменимыми аминокислотами (лизином и гидроксилизи-ном), входящими в полипептидную цепь коллагена I типа. Перекрестные связи возникают между концевой (представленной N или С-телопептидом) и спиралевидной частями пептидных молекул коллагена в процессе формирования коллагеновых фибрилл, а их общей особенностью является наличие пиридинового кольца, что обусловило их наименования: РУО и DPD. Последующий анализ показал, что РУО и ОРО присутствуют только во внеклеточных коллагеновых фибриллах, характерны для дифференцированного мат-рикса прочных типов соединительной ткани — кости, дентина, сухожилий, хряща и не обнаруживаются в коллагене кожи, мягких тканях, чем выгодно отличаются от гидроксипролина.

Костная ткань — основной источник РУО биологических жидкостей организма. В количественном

отношении РУО как межмолекулярная связь коллагеновых молекул преобладает в хрящевой ткани, сухожилиях, связках, однако активный метаболизм костной ткани по сравнению с другими типами соединительной ткани давал многим исследователям основание считать, что определяемый в моче РУО образуется преимущественно за счет костной деструкции физиологического или патологического характера [39].

ОРО более специфичен для костной ткани, поскольку обнаруживается практически исключительно в костях. Соотношение РУО: ОРО, которое в коллагене костной ткани составляет 4:1, сохраняется в моче взрослых, в которой на долю ОРО приходится около 20 % от общего уровня экскреции пиридиновых связей коллагена, что является еще одним доказательством специфичности обоих пиридиновых аналогов для костной ткани [40].

РУО и ОРО — стабильные структуры, не подверженные деградации в процессе резорбции коллагена костного матрикса. Они поступают в циркуляторное русло в составе пептидных фрагментов и практически полностью экскретируются с мочой в виде свободной (40 %), а также связанной с пептидами или гликози-лированной (60 %) форм. В отличие от гидроксипро-лина, который может реутилизироваться в процессе синтеза коллагена, РУО и ОРО не метаболизируются в печени и не вовлекаются в эти процессы, что обеспечивает их высокую специфичность и чувствительность как критериев костной резорбции.

В количественном отношении РУО и ОРО — минорные компоненты коллагена I типа, поэтому их идентификация стала возможной только благодаря природной флуоресценции пиридина, входящего в состав обоих аналогов. Измерение флуоресценции с методической точки зрения характеризуется высокой чувствительностью, а важнейшим из методов уже более 20 лет остается ЖХВР. Одним из преимуществ метода является то, что ЖХВР дает возможность определять как свободные, так и гликозилированные и пептид-связанные фракции РУО и ОРО, что соответствует их общей экскреции, наиболее полно отражающей костную резорбцию [41]. Возможно определение РУО и ОРО на основе ИФА [41].

При изучении закономерностей экскреции РУО и ОРО обнаружена ее возрастная зависимость. Период роста и увеличения костной массы у детей характеризуется значительным усилением и вариабельностью экскреции РУО и ОРО, которая постепенно снижается до уровня среднестатистической нормы при достижении индивидуального пика костной массы к 30 годам [42]. Наблюдали тенденцию к повышению уровней РУО и ОРО в моче после 50—60 лет как у мужчин, так и у женщин, у последних она выражена сильнее. Существует индивидуальная и суточная вариабельность экскреции РУО и ОРО, выражающаяся, в частности, в ее снижении в ночные и усилении в утренние часы, однако при исследовании порционной и 24-часовой

ш сч

Ж ш

и

in сч

Ж ш

и

мочи установлена высокая корреляционная зависимость результатов при их пересчете на концентрацию креатинина мочи [43]. Снижение вариабельности достигается при стандартизации режима сбора и анализа мочи, в частности при исследовании второй утренней порции мочи (от 8 до 10 ч), а также при нормализации измеренных уровней PYD и DPD по отношению к концентрации креатинина анализируемой порции мочи.

Коллагеновые пептиды. Наряду с PYD и DPD в составе фрагментов коллагена, экскретирующихся с мочой в виде продуктов деградации костного матрикса, идентифицированы также пептидные компоненты, которые привлекли внимание исследователей как потенциальные критерии костной резорбции.

В табл. 1 представлена информация о СТХ и NTX, которые можно обнаруживать в моче как независимо, так и в комплексе с PYD или DPD, что не влияет на их детекцию. К обоим типам телопептидов выделены поли- и моноклональные антитела, на основе которых разработаны тест-системы, и стало возможным определение С-концевого телопептида в сыворотке крови (ICTP, СТХ) и моче (CTX, Cross Laps) [44] и N-телопептида (NTX, NTP) в моче [45].

ТРКФ (КФ 3.1.3.2) относится к гидролазам, проявляющим свои свойства по отношению к фосфомо-ноэфирам ортофосфата в кислой среде. Фермент гетерогенен по составу и представлен шестью различающимися по своей структуре изоформами, две из которых продуцируются остеокластами. В соответствии с особенностями внутриклеточного распределения изофермент с большей молекулярной массой (100 кДа) локализуется в лизосомах, тогда как изофор-ма с молекулярной массой 34 кДа — в гофрированной каемке остеокластов. Этот изофермент отличается от других изоформ устойчивостью к ингибирующему действию тартрата (см. табл. 1).

В процессе костной резорбции ТРКФ выделяется из гофрированной каемки остеокластов в резорбци-онную полость, где проявляет свои гидролитические свойства. В связи с этим представлялось, что высокая активность ТРКФ в сыворотке крови должна отражать усиление интенсивности резорбции костной ткани. Однако в связи со сложностью молекулярных механизмов костного ремоделирования ТРКФ регулируется различными факторами, в частности, ПТГ стимулирует, а кальцитонин ингибирует продукцию фермента остеокластами. Требуются также специфические условия для проявления ферментативной активности, регуляция которых сложна. Кроме того, существуют методические проблемы, затрудняющие определение ТРКФ (в частности нестабильность фермента и присутствие в сыворотке крови его ингибиторов). После разработки тест-систем на основе ИФА появилась возможность определения ТРКФ в сыворотке крови, однако однозначных данных по клиническому использованию данного фермента как критерия резорбции костной ткани не представлено.

Клиническое значение биохимических маркеров костной резорбции при заболеваниях скелета различной этиологии

PYD и DPD — наиболее информативные маркеры костной резорбции, а первые результаты исследования PYD в качестве критерия костной резорбции опубликованы S. P. Robins et al. в 1986 г. [39]. В серии последующих клинических работ представлены данные о возможном их использовании в диагностике и мониторинге заболеваний скелета метаболического характера [40]. Повышенные уровни PYD и DPD в моче по сравнению с их экскрецией в норме обнаружены при гиперпаратиреозе, остеомаляции и остеопорозе, болезни Педжета.

В последние годы опубликованы результаты кооперированных исследований, свидетельствующие об усилении экскреции PYD и DPD с возрастом, наиболее выраженном у женщин в постменопаузе, что связывают с дефицитом половых гормонов [41]. Потеря костной массы в норме составляет у женщин 0,75— 2,4 %, у мужчин — 0,4—1,2 % в год. Пожилой возраст и женский пол являются факторами риска возникновения остеопороза, поскольку у женщин пиковая костная масса на 30—50 % ниже, чем у мужчин, а ежегодная скорость ее потери выше [46].

При исследованиях маркеров костной резорбции у больных остеопорозом установлена зависимость уровней PYD и DPD от степени снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) при ее измерении на основе двухэнергетической рентгеновской абсорбци-ометрии. Представлены убедительные доказательства возможности использования PYD и DPD мочи в качестве маркеров эффективности лечения остеопороза, основанные на достоверном снижении их уровней при положительном эффекте гормональной заместительной терапии и лечении бисфосфонатами [40, 43].

Ранее предпринимались попытки использования показателей экскреции общего и ионизированного кальция с одновременным определением кальция сыворотки крови и гидроксипролина мочи в целях диагностики и оценки эффективности лечения костных метастазов, однако практического применения эти биохимические показатели не получили.

Первые клинические исследования PYD и DPD в качестве маркеров костного метастазирования опубликованы до 1993 г., в них высказано предположение о возможном использовании этих показателей в мониторинге поражения скелета у онкологических больных. Авторы выявили достоверное увеличение общей экскреции PYD и DPD у больных раком простаты и РМЖ с поражением скелета по сравнению с больными без клинических признаков костных метастазов и контролем. Этот факт позволил исследователям сделать вывод об усилении костной резорбции при бла-стическом характере поражения скелета.

По данным J. J. Body et al., усиление общей экскреции PYD и DPD наблюдали у всех обследованных

больных РМЖ с метастазами в костях по сравнению с практически здоровыми женщинами [47]. В то же время увеличение в моче таких показателей, как кальций, гидроксипролин, СТХ, обнаруживали не у всех пациенток (соответственно в 47, 74 и 83 % наблюдений).

Для оценки значимости РУО и DPD в качестве маркеров костных метастазов при различном характере поражения скелета нами предпринято исследование их экскреции при использовании ЖХВР и ИФА у 271 онкологического больного с метастазами в костях, из них 180 больных РМЖ, 41 — раком простаты, 21 — раком легкого и 29 — множественной миеломой, а также 94 онкологических больных без клинических признаков поражения скелета.

Суммируя полученные данные [48, 49], следует отметить одинаковую направленность выявленных изменений при первичных опухолях различной локализации. Общая экскреция с мочой РУО и ОРО была существенно (более чем в 2,5 раза) повышена у больных с метастазами в костях при РМЖ, раке легкого, простаты, а также при множественной миеломе по сравнению с нормой и онкологическими больными без клинических признаков костных метастазов. С наибольшей частотой повышенные по отношению к верхней границе нормы значения РУО и ОРО обнаруживались при раке легкого (92,3 % для обоих маркеров), РМЖ (95,5 и 73,6 % соответственно) и множественной миеломе (100 и 54,6 % соответственно), при которых поражение костей имеет, как известно, преимущественно литический характер. Больные раком простаты имели повышенные уровни РУО и ОРО в 75,6 и 65,9 % наблюдений соответственно. Полученные данные представляют особый интерес с точки зрения общепринятого в клинической практике деления костных метастазов на литические и бластические в соответствии с типом первичной опухоли и свидетельствуют о наличии выраженной резорбции костной ткани у онкологических больных с метастазами в костях независимо от локализации злокачественного процесса.

Следует отметить, что результаты определения РУО и ОРО в моче онкологических больных без метастатического поражения скелета весьма противоречивы. Так, некоторые авторы отмечают отсутствие достоверных различий в их экскреции у онкологических больных без метастазов в кости и практически здоровых людей [50]. В то же время в ряде работ обнаружено достоверное усиление экскреции РУО и ОРО по сравнению с нормой не только при метастазах в костях, но и у больных без признаков метастатического поражения скелета [51, 52]. При этом в качестве одного из предполагаемых механизмов усиления экскреции пиридиновых связей коллагена у больных без метастазов в костях авторы рассматривают стимуляцию костной резорбции в результате локального или системного воздействия факторов, продуцируемых некоторыми

типами злокачественных опухолей. Однако необходимо учитывать тот факт, что, несмотря на отсутствие клинических признаков метастазов, поражение скелета у таких больных исключить нельзя в связи с существующими трудностями ранней диагностики метастазирования в кости при использовании инструментальных методов.

В выполненном нами исследовании подтверждением этого предположения были больные раком легкого, простаты и РМЖ (15 %), у которых первыми признаками поражения скелета были высокие уровни РУО и ОРО, опережавшие данные рентгенографии на 6—12 мес, что позволяет рассматривать эти показатели в качестве ранних биохимических критериев костных метастазов.

В настоящее время имеется значительная теоретическая и методическая база для разработки и испытания новых подходов в лечении и профилактике костных метастазов, что требует внедрения в клиническую практику неинвазивных чувствительных критериев костного метаболизма, позволяющих оценивать состояние скелета и эффективность терапии. Так, анализ результатов серийного исследования РУО и ОРО в моче больных РМЖ с метастазами в костях, получавших лечение памидронатом, показал возможность использования этих показателей для оценки эффективности лечения бисфосфонатами, поскольку уже через 7 дней после первого введения препарата наблюдали снижение экскреции обоих аналогов [47]. Снижение экскреции РУО и ОРО положительно коррелировало с эффективным лечением, в отличие от гидроксипролина в моче и кальция в сыворотке крови, и наблюдалось в довольно ранние сроки, отражая уменьшение интенсивности костной резорбции [53]. Возможность применения экскреции РУО и ОРО для наблюдения за эффективностью лечения подтверждена нами у больных РМЖ с метастазами в костях, получавших ибан-дронат. Для больных с положительным эффектом лечения характерно снижение уровней РУО и ОРО в моче на 44—64 % уже через 3—6 мес от начала терапии. При отрицательной динамике, выражавшейся в появлении новых метастазов и отсутствии данных за репарацию остеолитических очагов, продолжалось повышение экскреции пиридиновых связей коллагена [48].

Среди других современных маркеров костного ремоделирования большое внимание исследователей привлекают СТХ и NTX, экскретирующиеся, так же как РУО и ОРО, в составе коллагеновых фрагментов при деструкции костного матрикса [2]. В большинстве работ продемонстрирована прямая корреляция результатов определения РУО и ОРО с телопептидами по данным ИФА [50]. При этом РУО и ОРО проявляли большую чувствительность и специфичность как в диагностике, так и в оценке эффективности лечения метастазов. Позже появились публикации, которые продемонстрировали возможность применения маркеров костной резорбции (ТРКФ, ОРО, СТХ, NTX) не только в диагностике, но и в мониторинге пораже-

ю сч

Ж ш

и

ю сч

Ж ш

и

ния скелета [47, 54, 55]. При этом во многих наблюдениях авторы высказали мнение, что СТХ характеризуется большей чувствительностью по сравнению с NTX как маркер диагностики и мониторинга костного метастазирования.

Нами выполнено сравнительное исследование СТХ на основе данных ИФА в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами в костях и без поражения скелета, а также практически здоровых женщин. В контрольной группе максимальные значения СТХ достигали 0,76 нг/мл и соответствовали общепринятой норме данного маркера костной резорбции (< 0,8 нг/мл) (табл. 2). У большинства женщин этой группы — 42 (89,4 %) из 47 — преобладали значения показателя в интервале до 0,6 нг/мл. У 5 (10,6 %) из 47 женщин значения СТХ были несколько выше (0,6—0,76 нг/мл), что можно связать с постменопаузой от 3 до 5 лет у этих женщин. По результатам определения СТХ в сыворотке крови практически здоровых женщин рассчитано пороговое значение маркера, равное 0,74 нг/мл, соответствующее 95 % доверительному интервалу.

Таблица 2. Уровни СТХ в сыворотке крови больных РМЖ и практически здоровых женщин

Группы Число Уровень CTX (нг/мл)

женщин медиана (квартили) среднее ± SD (интервалы)

Контрольная1 47 0,34 (0,22-0,44) 0,33 ± 0,15 (0,01-0,76)

Больные РМЖ без метастазов в костях2 167 0,41 (0,27-0,52) 0,43 ± 0,21 (0,11-1,13)

Больные РМЖ с метастазами в костях3 71 0,92 (0,65-1,31) 1,12 ± 0,72 (0,21-3,52)

Примечание. р12 = 0,004; р13 = 0,000001; р23 = 0,000001.

Результаты определения СТХ в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами в костях при первичном обследовании выявили высокодостоверное (р = 0,000001) повышение как медиан (0,92 и 0,41 нг/мл), так и средних уровней (1,12 и 0,43 нг/мл) маркера остеолиза по сравнению с больными без метастазов (см. табл. 2). При этом для больных анализируемых групп максимальные уровни СТХ существенно превышали показатель нормы [56].

В последнее время усилился интерес к прогностической значимости пептидных фрагментов коллагена I типа (1СТР) как маркеров остеолиза при поражении скелета злокачественными опухолями. Так, при исследовании 1СТР в сыворотке крови 40 больных раком простаты с поражением скелета наиболее выраженное увеличение телопептида обнаружили у 17 больных со смешанными метастазами в костях с худшим прогнозом по сравнению с 23 больными

с бластическими метастазами, у которых отмечена лучшая выживаемость [57].

Установлена корреляция между исходными уровнями NTX и развитием скелетных осложнений у онкологических больных [58], а высокие уровни NTX ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и короткой выживаемостью [59].

Показано, что уровень СТХ в моче отражает интенсивность остеолиза и определяет прогноз у больных РМЖ с метастазами в костях [60]. Нами проанализирована взаимосвязь результатов определения СТХ в сыворотке крови больных РМЖ с клиническими проявлениями метастазов в костях (табл. 3). Установлено статистически достоверное увеличение уровней сывороточного СТХ у больных при множественных метастазах по сравнению с единичными очагами поражения. Наличие патологического перелома — важная клиническая характеристика выраженности остеолиза у больных РМЖ при поражении скелета. Полученные нами данные по исследованию СТХ выявили высокодостоверное повышение уровня маркера в крови больных с патологическим переломом по сравнению с соответствующим показателем при его отсутствии.

Патологический перелом

Наличие 124 (092 16) 1,46 ± 0,79 1,24 (0,92-1,6) (0,67-3,52) 0,0001

Отсутствие 0,63 (0,54-0,71) (00,>6271-10;1271)

Болевой синдром

Сильный и (1,01-1,87) (й-а 0,00002

Умеренный °,65 (°,54-°,76) (00,6291-10’5285)

Оценку прогностического значения СТХ проводили с учетом порогового уровня маркера, соответствующего 95 % доверительному интервалу, рассчи-

1,0 0,9 * 0,8 ,,7 ■¡0,6

20,5 § 0,4

¡§0,3 ¡0 0,2 б,1 ° 0,0 -0,1

Пациенты с метастазами

> 8-4* [ _ — СТХ менее 0,74 нг/мл — СТХ 0,74 нг/мл и более

■Л.0,5 б

° 0,4 0,3

Пациенты без метастазов на момент наблюдения

6 -+—■ _ — СТХ менее 0,74 нг/мл — СТХ 0,74 нг/мл и более

Ь. й.

V

о 1 1 и

10 20 30 40 50 60 70 Сроки наблюдения, мес

80 90

ш сч

Рис. 1. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в костях (а) и без исходных метастазов (б) в зависимости от уровня СТХ

танному по результатам определения показателей в контрольной группе. Анализ общей выживаемости проведен в 3 группах больных: 1) группа больных с исходными метастазами в костях и постоянным противоопухолевым лечением; 2) группа больных без поражения скелета; 3) группа больных с развившимися в процессе 6-летнего наблюдения метастазами, не получавших до обследования противоопухолевой терапии. В соответствии с кривыми выживаемости, при значениях СТХ выше порогового уровня (0,74 нг/мл) в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами в костях 3-летняя общая выживаемость была нулевой, тогда как в подгруппе пациенток с низкими показателями она составила 30 % (рис. 1а;р < 0,05). При этом медиана общей выживаемости при повышенных уровнях СТХ, отражающих усиленный остеолиз, была достоверно ниже по сравнению с группой больных с нормальным уровнем маркера (11,9 и 21,7 мес соответственно; р < 0,03).

Анализ 5-летней общей выживаемости больных РМЖ без признаков поражения скелета выявил ее зависимость от уровня СТХ как при первичном определении, так и в процессе динамического наблюдения. При значениях СТХ выше порогового уровня 5-летняя выживаемость составила 28,5 %, тогда как при показателях < 0,74 нг / мл она была достоверно выше (71,5 %; р = 0,015) (рис. 1б).

Проанализирована выживаемость в подгруппе больных РМЖ с развившимися в период наблюдения костными метастазами, у которых в большинстве случаев уровни маркеров были повышены. При этом оценка общей выживаемости в этой группе больных проведена с учетом результатов определения СТХ в ближайшие сроки до выявления метастазов. Пятилетняя общая выживаемость пациенток с высокими уровнями СТХ была нулевой, тогда как при нормальных значениях показателя она составила 55,5 % (рис. 2; р < 0,05). При этом медиана выживаемости

пациенток с повышенными уровнями СТХ, отражающими усиленный остеолиз, была достоверно ниже, чем у больных с нормальным уровнем маркера (20,5 и 40,1 мес соответственно; р < 0,05).

Многофакторный анализ, включавший основные клинико-морфологические характеристики РМЖ и уровни биохимических показателей костного метаболизма, доказал, что СТХ является независимым фактором прогноза развития костных метастазов наряду с таким фактором, как степень злокачественности опухоли.

Клиническое значение биохимических маркеров остеосинтеза

Показатели ЩФ коррелируют с активностью остеобластов, что способствовало внедрению общей активности ЩФ и ее костной фракции в клиническую практику в целях диагностики и мониторинга заболеваний скелета (см. табл. 1). Однако до настоящего вре-

Пациенты без метастазов на момент обследования с развившимися позднее метастазами

1,0

0,8

0,6

ив0,4

3

б

О

ая0,2

0,0

■ .1.1.

_ — СТХ менее 0,74 нг/мл — СТХ 0,74 нг/мл и боле е

Л *

V ;

1 —-

1

10 20 30 40 50 60 Сроки наблюдения, мес

70 80 90

Ж ш

и

Рис. 2. Общая выживаемость больных РМЖ с развившимися в период наблюдения метастазами в зависимости от уровней СТХ

а

0

0

0

ю сч

Ж ш

и

мени исследователи не пришли к единому мнению по поводу значения других биохимических показателей, участвующих в процессах формирования костной ткани, в качестве маркеров костных метастазов. В единичных работах продемонстрирована прямая корреляция результатов определения общей активности ЩФ, КЩФ, остеокальцина и СТХ [53, 61], хотя КЩФ проявляла большую диагностическую чувствительность. В соответствии с данными различных авторов, увеличение концентрации остеокальцина и Р1СР в сыворотке крови онкологических больных с метастазами в костях по сравнению с активностью КЩФ, как правило, выражено в значительно меньшей степени.

Оказалось, что активность КЩФ повышается у больных раком простаты с метастазами в костях, ее увеличение было максимальным по степени (1,5—5 раз) и частоте (68-80 %) [61, 62]. При РМЖ степень увеличения активности фермента была несколько ниже (1,2-2,5 раза), а частота соответствовала 5368 % [47, 61, 63]. Следует отметить, что при сравнительном анализе результатов определения общей и специфической активности фермента у онкологических больных с костными метастазами и без таковых большинство авторов отмечают значительно более высокие уровни ЩФ при метастатическом поражении скелета [50, 61, 63], а также указывают на отсутствие достоверных различий между группой больных без признаков поражения скелета и контролем [61, 64]. Однако, по данным некоторых авторов, активность ЩФ и КЩФ у онкологических больных без костной деструкции достоверно повышена по отношению к соответствующим нормальным значениям маркера [52, 63].

Согласно нашим данным, полученным при определении общей активности ЩФ в сыворотке крови 271 онкологического больного с поражением скелета, наибольшая гиперферментемия отмечена у больных раком простаты (1092 ± 191 Ед/л), и она достоверно превышала соответствующие показатели при РМЖ (407 ± 28 Ед/л) и раке легкого (517 ± 124 Ед/л) [48]. Во всех группах больных с поражением скелета, за исключением больных множественной миеломой, у которых средний уровень фермента оставался в норме, активность ЩФ достоверно превышала показатель контрольной группы (250 Ед/л). С наибольшей частотой гиперферментемию выявляли при раке простаты (80,5 %), при этом более чем у 50 % больных обнаружено резкое (от 2 до 21,5 раза) увеличение ЩФ. При РМЖ и раке легкого гиперферментемию выявили в 58 и 76 % наблюдений, в основном она носила умеренный характер. Для КЩФ закономерности были аналогичные, что позволяет нам рассматривать данный фермент как самостоятельный диагностический критерий костных метастазов при раке простаты.

Активность КЩФ у больных РМЖ с множественными метастазами в костях достоверно превышала таковую у пациентов с единичными метастазами, при

патологическом переломе и выраженном болевом синдроме (табл. 4).

Таблица 4. Активность КЩФ у больных РМЖ в зависимости от клинических характеристик метастатического процесса

Критерий КЩФ (Ед/л) р

Распространенность поражения скелета

Множественные метастазы 33,1 (5,4-80,5) 0,02

Единичные метастазы 0,64 (0,54-0,75)

Патологический перелом

Наличие 54,5 (9,5-160,6) 0,005

Отсутствие 29,8 (11,8-93,2)

Болевой синдром

Сильный 59,8 (11,8-185,3) 0,01

Умеренный 34,6 (9,5-160,6)

У больных РМЖ с костными метастазами выявлены достоверные различия в зависимости от уровня КЩФ по показателю 3-летней общей выживаемости, который был нулевым при гиперферментемии (> 43,7 Ед/л), тогда как при благоприятных (ниже порогового уровня) значениях фермента она составила 39,1 % (рис. 3а). В группе без исходных метастазов также установлены достоверные различия (р = 0,015) с учетом порогового уровня КЩФ (43,7 Ед/л): 5-летняя выживаемость была существенно ниже (23,8 %) при гиперферментемии, тогда как при нормальных значениях маркера она достигала 72,2 % (рис. 3б).

Кроме того, выявлены достоверные различия медианы общей выживаемости пациенток обеих групп. При этом медиана общей выживаемости пациенток с исходными метастазами при показателях КЩФ в пределах нормы составила 24,2 мес, достоверно (р = 0,011) превышая таковую при гиперферментемии (13,4 мес). Медиана выживаемости у пациенток без метастатического поражения скелета в подгруппе с нормальными показателями не была достигнута, тогда как при повышенных значениях КЩФ по отношению к пороговому уровню соответствовала 27 мес.

Заключение

Таким образом, оценка состояния костного ремо-делирования на основе исследования СТХ и КЩФ в сыворотке крови больных РМЖ имеет прогностическое значение не только в отношении дальнейшего клинического течения болезни, но и в отношении прогноза жизни. Проведенный многофакторный анализ установил прогностическую значимость СТХ и КЩФ наряду с важными клинико-морфологически-ми характеристиками РМЖ. Полученные результаты с учетом наибольшей значимости СТХ послужили основанием для включения показателя остеолиза в ал-

Пациенты с метастазами т-

Пациенты без исходных метастазов

КЩФ менее 43,7 Ед/л КЩФ 43,7 Ед/л и более

— КЩФ менее 43,7 Ед/л — КЩФ 43,7 Ед/л и более

! u. 1

_____j «ÎHH,

1 ц

\ !

….. Г Si ____L J .

f……..

1

0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Сроки наблюдения, мес Сроки наблюдения, мес

Рис. 3. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в костях (а) и без исходных метастазов (б) в зависимости от уровней КЩФ

горитм обследования больных РМЖ с целью повышения точности диагностики ранних костных метастазов, оценки прогноза и оптимизации тактики применения бисфосфонатов.

Интерес к биохимическим маркерам костного ре-моделирования как неинвазивным методам обследования онкологических больных усиливается по мере внедрения в клиническую практику современных лабораторных технологий. Работы последних лет свидетельствуют о возможности их применения не только в целях мониторинга и прогноза, но и для проведения ранней диагностики метастазов в костях [65].

Выполненный K. Jung и M. Lein метаанализ результатов определения маркеров костного метаболизма у пациентов с различными локализациями опухолей (рак легкого, почки, простаты, РМЖ) свидетельствует о необходимости разработки количественных критериев для каждого из маркеров (NTX, СТХ, ICTP, DKK, PYD, DPD, КЩФ) с учетом их специфичности, а также особенностей костной деструкции [66]. Стандартизация исследования биохимических маркеров костного ремоделирования необходима для оптимизации обследования онкологических больных с опухолями повышенной остеотропности.

in сч

Ж ш

CJ

б

а

ЛИТЕРАТУРА

1. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М. И. Давыдова, Е. М. Аксель. М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. 226 с. [Statistics of malignant tumours

in Russia and CIS countries in 2012. under the editorship of M. I. Davydova, E. M. Aksel. Moscow: Publishing Group of Russian Cancer Research Center, 2014. Pp. 226. (In Russ.)].

2. Любимова Н. В., Кушлинский Н. Е. Маркеры костного ремоделирования: общие представления и клиническое значение при поражении скелета у онкологических больных. Вопросы онкологии 2001;47(1):18-23. [Lyubimova N. V., Kushlinsky N. E. Bone turnover markers: fundamental understanding and clinical relevance at skeletal lesion in oncologic patients. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2001;47(1):18-23. (In Russ.)].

3. Кушлинский Н. Е., Тимофеев Ю. С. Роль системы RANK/RANKL/OPG

в патогенезе первичных и метастатических опухолей костей. Патогенез 2013;11(4):9—15. [Kushlinsky N. E., Timofeev Y. S. Role of RANK/RANKL/ OPG system in pathogenesis of primary

and metastatic bone tumours. Patogenez = Pathogenesis 2013;11(4):9-15. (In Russ.)].

4. Кушлинский Н. Е., Тимофеев Ю. С., Герштейн Е. С., Соловьев Ю. Н. Клинические перспективы исследования компонентов системы RANK/RANKL/OPG при первичных и метастатических опухолях костей. Вопросы онкологии 2014;60(4):413-21. [Kushlinsky N. E., Timofeev Y. S., Gershteyn E. S.,

Solovyev Y. N. Clinical prospects of system RANK/RANKL/OPG components research at primary and metastatic bone tumours. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2014;60(4):413-21. (In Russ.)].

5. Lee J. A., Jung J. S., Kim D. H. et al. RANKL expression is related to treatment outcome of patients with localized, highgrade osteosarcoma. Pediatr Blood Cancer 2011;56(5):738-43.

6. Roodman D. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med 2004;350(16):1655-64.

7. Chu G. C., Chung L. W. RANK-mediated signaling network and cancer metastasis. Cancer Metastasis Rev 2014;33(2-3): 497-509.

8. Schramek D., Leibbrandt A., Sigl V. et al. Osteoclast differentiation factor RANKL controls development of progestin-driven mammary cancer. Nature 2010;468(7320):98-102.

9. Martin T. J. Historically significant events in the discovery of RANK/RANKL/OPG. World J Orthop 2013;4(4):186-97.

10. Morony S., Capparelli C., Sarosi I. et al. Osteoprotegerin inhibits osteolysis and decreases skeletal tumor burden in syngeneic and nude mouse models of experimental bone metastasis. Cancer Res 2001;61(11):4432-6.

11. Choi H. K., Kang H. R., Jung E. et al. Early estrogen-induced gene 1, a novel RANK signaling component, is essential for osteoclastogenesis. Cell Res 2013;23(4): 524-36.

12. Rucci N., Millimaggi D., Mari M. et al. Receptor activator of NF-kappaB ligand enhances breast cancerinduced osteolytic lesions through upregulation of extracellular matrix metalloproteinase inducer/CD147. Cancer Res 2010;70(15):6150-60.

13. Coleman R. E., Major P., Lipton A. et al. Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with

in сч

Ж ш

и

bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid. J Clin Oncol 2005;23(22):4925-35.

14. Body J. J., Greipp P., Coleman R. E. et al. A phase I study of AMGN-0007,

a recombinant osteoprotegerin construct, in patients with multiple myeloma or breast carcinoma related bone metastases. Cancer 2003;97(3 Suppl):887-92.

15. ClinicalTrials.gov. Bethesda (MD): NIH. Single ascending-dose study to characterize the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of CEP-37251 in healthy postmenopausal women. 2010. Available from: http://clinicaltrials.gov / show / NCT01159873.

16. Riggs B. L., Khosla S., Atkinson E. J.

et al. Evidence that type I osteoporosis results from enhanced responsiveness of bone to estrogen deficiency. Osteoporos Int 2003;14(9):728-33.

17. Fizazi K., Lipton A., Mariette X. et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol 2009;27(10):1564-71.

18. Кушлинский Н. Е., Тимофеев Ю. С., Соловьев Ю. Н. и др. Компоненты системы RANK/RANKL/OPG, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-16, ММП-2 и кальцитонин в сыворотке крови больных с новообразованиями костей. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2014;157(4):522-6. [Kushlinsky N. E., Timofeev Y. S., Solovyev Y. N. et al. Components of system RANK/RANKL/OPG, IL-6, IL-8, IL-16, MMP-2 and calcitonin in blood serum

of bone tumors patients. Bulleten’ eksperimental’noy biologii i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2014;157(4):522-6. (In Russ.)].

19. Wozney J. M. Overview of bone morphogenetic proteins. Spine

(Phila Pa 1976). 2002;27(16 Suppl 1):2-8.

20. Hofbauer L. C., Rachner T., Singh S. K. Fatal attraction: why breast cancer cells home to bone. Breast Cancer Res 2008;10(1):101.

21. Roodman D. Biology of osteoclast activation in cancer. J Clin Oncol 2001;19(15):3562-71.

22. Sezer O., Heider U., Zavrski I. et al. RANK ligand and osteoprotegerin in myeloma bone disease. Blood 2003;101(6):2094-8.

23. Pearse R. N., Sordillo E. M., Yaccoby S. et al. Multiple myeloma disrupts the TRANCE/osteoprotegerin cytokine axis to stimulate bone destruction and promote tumor progression. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(20):11581-6.

24. Choi S. J., Cruz J. C., Craig F. et al. Macrophage inflammatory protein 1-alpha is a potential osteoclast stimulatory factor in multiple myeloma. Blood 2000;96(2):671-5.

25. Min H., Morony S., Sarosi I. et al. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by

inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. J Exp Med 2000;192(4):463-74.

26. Choi S. J., Oba Y., Gazitt Y. et al. Antisense inhibition of macrophage inflammatory protein 1—alpha blocks bone destruction in a model of myeloma bone disease. J Clin Invest 2001;108(12):1833-41.

27. Tian E., Zhan F., Walker R. et al. The role of the Wnt-signaling antagonist DKK1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349(26): 2483-94.

28. Fujita К., Janz S. Attenuation of WNT signaling by DKK-1 and -2 regulates BMP2-induced osteoblast differentiation and expression of OPG, RANKL and M-CSF. Mol Cancer 2007;6:71.

29. Hameed A., Brady J. J., Dowling P. et al. Bone disease in multiple myeloma: pathophysiology and management. Cancer Growth Metastasis 2014;7:33-42.

30. Li X., Liu Y., Wu B. et al. Potential role of the OPG/RANK/RANKL axis in prostate cancer invasion and bone metastasis. Oncol Rep 2014;32(6):2605-11.

31. Yamabuki T., Takano A., Hayama S. et al. Dikkopf-1 as a novel serologic and prognostic biomarker for lung and esophageal carcinomas. Cancer Res 2007;67(6):2517-25.

32. Mundy G. R., Boyce B. F., Yoneda T. Mechanisms of osteolytic bone destruction. In: Metastatic Bone Disease: Fundamental and Clinical Aspects. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1994. Pp. 86-92.

33. Ratcliffe W. A., Bowden S. J. Parathyroid hormone-related protein: Assay and their clinical applications. In.: Calcium Regulating Hormones and Markers of Bone Metabolism: Measurement and Interpretation. Heidelberg: Clin. Lab. Publications, 1997. Pp. 71-8. Моисеенко В. М., Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного

и метастатического рака молочной железы. СПб.: Грифон, 1997. 248 c. [Moiseenko V. M., Semiglazov V. F., Tyulyandin S. A. Modern medical therapy of locally advanced and metastatic breast cancer. St. Petersburg: Grifon, 1997. 248 p. (In Russ.)].

34. Moss D. W. Diagnostic aspects of alkaline phosphatase and its isoenzymes. Clin Biochem 1987;20(4):225-30.

35. Kress B. C. Bone alkaline phosphatase in normal and disease processes. In: Calcium regulating hormones and markers of bone metabolism: measurement and interpretation. Heidelberg: Clin. Lab. Publications, 1997. Pp. 171-82.

36. Van Straalen J. P., Sanders E., Prummel M. F., Sanders G. T. Bone-alkaline phosphatase as indicator of bone formation. Clin Chim Acta 1991;201(1-2):27-33.

37. Price C. P., Thompson P. W. The role of biochemical tests in the screening and monitoring of osteoporosis. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):244-60.

38. Robins S. P., Stewart P., Astbury C., Bird H. A. Measurement of the crosslinking compound, pyridinoline, in urine as an index of collagen degradation in jont diseases. Ann Rheum Dis 1986;45(12):969-73.

39. Robins S. P., Black D., Paterson C. R. et al. Evaluation of urinary hydroxypyridinium crosslink measurements as resorption markers in metabolic bone diseases. Eur J Clin Invest 1991;21(1):310-5.

40. Robins S. P. Measurement of pyridinium crosslinks by HPLC and immunoassay.

In: Calcium regulating hormones and markers of bone metabolism: measurement and interpretation. Heidelberg: Clin. Lab. Publications, 1997. Pp. 135-40.

41. Becker S., Traber L., Schmidt-Gayk H. Free and peptide-bound pyridinium crosslinks in urine measured in healthy people, women after menopause and patients with bone metastases. In: Calcium regulating hormones and markers of bone metabolism: measurement and interpretation. Heidelberg: Clin. Lab. Publications, 1997. Pp. 141-6.

42. Delmas P. D. Biochemical markers

of bone turnover. Acta Orthop Scand Suppl 1995;266:176-82.

43. Bonde M., Qvist P., Fledelius C. et al. Applications of an enzyme immunoassay for a new marker of bone resorption (CrossLaps): Follow-up on hormone re-placement therapy and osteoporosis risk assessment. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(3):864-8.

44. Hanson D. A., Weis M. A., Bollen A. M. et al. A specific immunoassay for monitoring human bone resorption: quantitation of type I collagen cross-linked N-telopeptides in urine. J Bone Miner Res 1992;7(11):1251-8.

45. Рожинская Л. Я. Остеопороз: диагностика нарушений метаболизма костной ткани и кальций-фосфорного обмена. Клиническая и лабораторная диагностика 1998;(5):25-32. [Rozhinskaya L.Y. Osteoporosis: diagnostics of bone tissue metabolism and calcium-phosphoric metabolism disturbances. Klinicheskaya i laboratornaya diagnostika = Clinical and Laboratory Diagnostics 1998;(5):25-32. (In Russ.)].

46. Body J. J., Dumon J. C., Gineyts E., Delmas P. D. Comparative evaluation of markers of bone resorption in patients with breast cancer-induced osteolysis be-fore and after biphosphonate therapy. Br J Cancer 1997;75(3):408-12.

47. Любимова Н. В., Кушлинский Н. Е., Робинс С. П. Маркеры резорбции костной ткани при метастатическом поражении скелета. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1998;(3):323-8. [Lyubimova N. V., Kushlinsky N. E., Robins S. P. Bone resorption markers at metastatic bone disease. Bulleten eksperimental noy biologii

i meditsiny = Bulletin of Experimental Biology and Medicine 1998;(3):323-8. (In Russ.)].

48. Любимова Н. В., Никитина О. Ю., Робинс С. П., Кушлинский Н. Е. Биохимические маркеры костного

ремоделирования у онкологических больных с поражением скелета. Вопросы онкологии 2000;(5):13-8. [Lyubimova N. V., Nikitina O. Y., Robins S. P., Kushlinsky N. E. Bone turnover biochemical markers in oncologic patients with skeletal lesion. Voprosy onkologii = Problems in Oncology 2000; (5):13—8. (In Russ.)].

49. Withold W., Friedrich W., Reinauer H. Comparision of biochemical markers of bone resorption in patients with metabolic and malignant bone diseases. Ann Clin Biochem 1996;33(Pt 5):421-7.

50. Lipton A., Demers L., Daniloff Y. et al. Increased urinary excretion of pyridinium cross-links in cancer patients. Clin Chem 1993;39(4):614-8.

51. Pecherstorfer M., Zimmer-Roth I., Schilling T. et al. The diagnostic value

of urinary pyridinium cross-links of collagen, serum total phosphatase, and urinary calcium excretion in neoplastic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(1): 97-103.

52. Seibel M. J., Lambrinoudaki I., Zipf A. Biochemical markers of bone metabolism in metastatic bone disease. In: Metastatic bone disease: fundamental and clinical aspects. Berlin, Heidelberg: Springer Verlag, 1994. Pp. 109-26.

53. Lumachi F., Santeufemia D. A., Del Conte A. et al. Carboxy-terminal telopeptide (CTX) and amino-terminal propeptide (PINP) of type I collagen as markers of bone metastases in patients with non-small cell lung cancer. Anticancer Res 2013;33(6):2593-6.

54. Addison C. L., Pond G. R., Zhao H. et al. Effects of de-escalated bisphosphonate therapy on bone turnover biomarkers in breast cancer patients with bone metastases. Springerplus 2014;3:577.

55. Любимова Н. В., Кожарская Г. В., Агеева Т. В. и др. Клиническое значение биохимических показателей костного ремоделирования при поражении скелета у больных раком молочной железы. Молекулярная медицина 2012;(5):25—9. [Lyubimova N. V., Kozharskaya G. V., Ageeva T. V. et al. Clinical relevance of bone turnover biochemical indices at skeletal lesion in breast cancer patients. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medecine 2012;(5):25-9. (In Russ.)].

56. Kylmala T., Tammela T. L., Risteli L. et al. Type I collagen degradation product (ICTP) gives information about the nature of bone metastases and has prognostic value in prostate cancer. Br J Cancer 1995;71(5):1061—4.

57. Brown J. E., Cook R. J., Major P. et al. Bone turnover markers as predictors of skeletal complications in prostate cancer, lung cancer and other solid tumors. J Natl Cancer Inst 2005;97(1):59-69.

58. Ali S. M., Demers L. M., Leitzel K. et al. Baseline serum NTx levels are prognostic in metastatic breast cancer patients with bone-only metastasis. Ann Oncol 2004;15(3):455-9.

59. Семенов Н. Н., Любимова Н. В., Кушлинский Н. Е., Личиницер М. Р. С-концевой телопептид коллагена I типа в моче — фактор прогноза при метастатическом поражении скелета у больных ра-

ком молочной железы. Технологии живых систем 2012;9(3):3-7. [Semenov N. N., Lyubimova N. V., Kushlinsky N. E., Lichinitser M. R. Beta-cross laps in urine as forecast factor at metastatic skeletal lesion in breast cancer patients. Tekhnologii zhivykh system = Living Systems Technologies 2012;9(3):3-7. (In Russ.)].

60. Berruti A., Piovesan A., Torta M. et al. Biochemical evaluation of bone turnover in cancer patients with bone metastases. Br J Cancer 1996;73(12):1581-7.

61. Du W. X., Duan S. F., Chen J. J. et al. Serum bone-specific alkaline phosphatase as a biomarker for osseous metastases in patients with malignant carcinomas: a systematic review and meta-analysis. J Cancer Res Ther 2014;10(Suppl 2):140-3.

62. Demers L. M., Costa L., Chinchilli V. M. et al. Biochemical markers of bone turnover in patients with metastatic bone disease. Clin Chem 1995;41(10):1489-94.

63. Li F., Pitt P. I., Sherwood R. et al. Biochemical markers of bone turnover

in women with surgically treated carcinoma of the breast. Eur J Clin Invest 1993;23(9):566-71.

64. Tang C., Liu Y., Qin H. et al. Clinical significance of serum BAP, TRACP 5b and ICTP as bone metabolic markers for bone metastasis screening in lung cancer patients. Clin Chim Acta 2013;426:102-7.

65. Jung K., Lein M. Bone turnover markers in serum and urine as diagnostic, prognostic and monitoring biomarkers of bone metastasis. Biochim Biophys Acta 2014;1846(2):425-38.

in

СЧ

Ж

Ш

CJ

Онкомаркеры. Важный сигнал или деньги на ветер?

ПСА, СА125, СА242, СА15-5 и многие другие анализы известные как онкомаркеры. Насколько они точны и когда их стоит сдавать? Помогут ли они в раннем выявлении опухолей?

Что такое онкомаркеры?

Представим теоретическую ситуацию — врач дал направление на онкомаркеры, сейчас даже не будем выяснять, на какие именно: • Какие чувства испытывает пациент, получив такое направление и ожидая результата? • Какие эмоции вызовет цифра на бланке, если она окажется вне границ нормы? • Ужас, страх, отчаяние. А нужны ли они нам?

Давайте разберемся насколько точны онкомаркеры и когда нужно определять их уровень. Мы будем использовать данные только очень серьезных источников: статистические данные Всемирной Организации здравоохранения и международные рекомендации разработанные Национальной Академией Клинической Биохимии (NACB, США) и Европейской Группой по Изучению Опухолевых Маркеров (EGTM), конечно с адаптацией к Российской действительности.

Давайте разберемся с самого начала:

Онкомаркерами называют те или иные вещества, которые определяют в биологических жидкостях организма (чаще всего речь идет о сыворотке крови), так же онкомаркеры могут выявлять в экстрактах или парафиновых блоках тканей. Идеальный маркер должен обладать двумя характеристиками: • чувствительность — это процент положительных результатов у людей с опухолью • специфичность — это процент здоровых людей, у которых тест дает отрицательный результат

Идеальными были бы 100% чувствительность и 100% специфичность. При этом онкомаркер должен быть характерным для какого-то конкретного вида опухолей.

К сожалению, подобных маркеров еще не обнаружено, поэтому всегда сохраняется право на ошибку, как в сторону ложного диагноза, так и в сторону ложного спокойствия.

Важность диагностики опухолей

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) ежегодно 6 миллионов человек в мире умирает от злокачественных опухолей. И ежегодно выявляется более 10 миллионов новых случаев онкологических заболеваний. По прогнозам ВОЗ в ближайшие 20 лет ситуация будет только ухудшаться — смертность возрастет до 10 миллионов в год, в заболеваемость до 15 миллионов в год.

При этом до 40% случаев рака можно было избежать, сократив осознанные контакты с канцерогенами и 30% смертей можно предотвратить, выявляя опухоли на ранних этапах.

Какие онкомаркеры нам известны

Перечень известных онкомаркеров стремится к бесконечности. Большая часть из них очень специфичны и не известны врачам общей практики. Чаще всего врачей, которые не специализируются на ведении больных с онкопатологией, интересуют следующие:

  • ПСА (простат-специфический антиген) — антиген характерный для ткани предстательной железы, его уровень в крови повышается как при злокачественных, так и при доброкачественных заболеваниях простаты. Кроме того уровень ПСА может быть повышен после травм, пальпации, механического раздражения железы или эякуляции накануне сдачи анализа.
  • СА125 антиген, присутствующий в нормальной ткани эндометрия. Он проникает в кровоток только в случае повреждения природных барьеров. Его уровни в крови могут удваиваться во время менструации и при эндометриозе. Значительное повышение уровня СА125 происходит при раке яичников (в 80% случаев) и других органов женской половой системы, опухолях молочной и поджелудочной желез, прямой кишки, желудка легких и печени. Из доброкачественных заболеваний к повышению уровня этого маркера приводят воспалительные заболевания органов женской половой системы, гепатиты, циррозы и аутоиммунные заболевания.
  • СА15-3 антиген, наиболее характерный для опухолевых клеток из молочной железы, его уровень может увеличиваться и при злокачественных опухолях других локализаций (желудка, печени, поджелудочной железы и органов женской репродуктивной системы). Кроме того его уровень повышается при доброкачественных заболеваниях молочных желез и аутоиммунных процессах
  • СА19-9 антиген, который вырабатывается клетками карциномы поджелудочной железы, реже опухолей желудка (второй по значимости маркёр этих опухолей), печени и молочной железы. Из доброкачественных заболеваний к повышению его уровня приводят гепатиты и цирроз, холецистит и муковисцидоз.
  • СА242 это маркёр злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, в основном повышается при опухолях поджелудочной железы, кишечника и желудка, но может быть повышен и при доброкачественных заболеваниях этих органов.
  • СЕА (он же РЕА- раково-эмбриональный антиген) обнаруживается в некоторых тканях взрослых в очень малых количествах. При опухолевых процессах концентрация РЭА в крови значительно повышается. Рост концентрации этого маркера происходит при колоректальном раке, раке лёгкого, молочной или поджелудочной желез, метастазах злокачественных опухолей в печень, костную ткань, опухолях простаты и яичников. При этом повышение происходит и при доброкачественных заболеваниях кишечника, печени и легких, особенно у заядлых курильщиков.

А теперь, давайте узнаем, в каких случаях стоит проводить подобный анализ.

Самые распространенные опухоли.

Достаточно часто люди боятся рака в целом. Но провериться на все болезни нельзя, поэтому посмотрим статистику ВОЗ и узнаем, какие опухоли уносят больше всего жизней у жителей России.

Мужчины:
  • Раки трахеи, бронхов и легких- 27,8%
  • Опухоли желудка — 12,55
  • Раки толстой и прямой кишки — 11,8 %
  • Рак предстательной железы — 7,7%
  • Опухоли слизистых рта и ротоглотки 5,0%
  • 35,3% приходится на смерти от всех остальных видов опухолей
Женщины:
  • Опухоли молочных желез — 17,8%
  • Опухоли прямой и толстой кишки — 16,5%
  • Опухоли желудка — 10,9%
  • Раки трахеи, бронхов и легких — 6,8%
  • Опухоли поджелудочной железы 5,9%
  • 42,2% приходится на смерти от всех остальных видов опухолей

А теперь рассмотрим возможности использования онкомаркеров для выявления и лечения людей с этими опухолями.

Раки трахеи, бронхов и легких

Маркерами которые могут быть использованы для определения прогнозов при раке легкого считаются НСЕ, РЕА и CYFRA21.1. НСЕ (нейрон-специфическая энолаза)-характерна только для одного вида этого рака-для мелкоклеточного. Для остальных видов рака легкого используются РЕА и CYFRA21.1. Ни один из этих маркеров не может быть использован для диагностики, так как специфичность их очень низка (другими словами выявляется достаточно много ложноположительных результатов при низкой чувствительности метода. Однако эти маркеры необходимы для оценки результатов лечения- при сравнении уровней их до начала терапии и в процессе лечения. Так же они могут применяться после хирургического лечения для выявления рецидива.

Опухоли молочных желез

Опухоли молочной железы являются самой частой причиной смерти женщин от онкологических заболеваний. Особенностью этих опухолей являются хорошие результаты лечения на ранних стадиях, поэтому очень важно своевременное выявление. При раке молочной железы наибольшее значение имеют РЭА и СА15.3 . Доказано, что у женщинам, перенесших радикальное лечение, повышение СА15.3 практически всегда говорит о рецидиве болезни. Динамика уровней этого маркера в процессе лечения отражает эффективность выбранного метода терапии. Однако учитывая низкую специфичность СА15.3 не рекомендуется использовать его для скрининга рака молочной железы

Опухоли прямой и толстой кишки

Если колоректальный рак выявлен на ранней стадии, то 5-илетняя выживаемость после лечения достигает 90%, это очень хороший показатель в онкологии. Самым частым маркером этого вида опухолей является РЭА. Однако и здесь в рекомендациях экспертов мы видим картину схожую с предыдущими. Динамика РЭА может использоваться для выявления прогрессирования после проведенного лечения, особенно важен этот маркер для выявления прогрессирования после удаления метастазов из печени. Но его определение не используется для скрининга колоректального рака.

Опухоли предстательной железы

В России определение ПСА используется для скрининга рака предстательной железы при ежегодных диспансерных обследованиях мужчин старше 50 лет. В США и странах Европы так же рекомендовано определение этого маркера всем мужчинам старше 50 лет, а при отягощенной наследственности от 40-45 лет. Однако, полагаясь на результаты теста, необходимо учитывать несколько интересных фактов о данном маркере:

  • ПСА информативен только в сочетании с пальцевым ректальным исследованием
  • При сдаче крови на анализ необходима соответствующая подготовка
  • При оценке результата необходимо использовать возрастные нормы
  • Мужчинам старше 75 лет подобный скрининг не назначается, так как лечение неклинических форм рака предстательной железы только ухудшает прогноз для жизни
  • Данные исследований, опубликованные в 2011 году подтвердили, что раннее выявление рака предстательной железы благодаря скринингу в долгосрочной перспективе никак не повлияло на специфическую продолжительность жизни.

Поэтому даже такой специфичный и привычный маркер как ПСА сдает свои позиции в ранней диагностике.

Опухоли женской репродуктивной системы

Опухоли женской репродуктивной системы являются причиной примерно 10% смертей от злокачественных опухолей. Они не вошли в наш первоначальный список, так как в статистике ВОЗ они разделены по опухолям отдельных органов (опухоли эндометрия, шейки матки, яичников и т.д).

Среди них, рак яичников уносит больше всего женских жизней. Для дифференциальной диагностики между доброкачественными и злокачественными процессами при выявлении патологических образований в малом тазу можно использовать СА125. Этот маркер используется для дальнейшего наблюдения за пролеченными пациентками, а его уровни в динамике для оценки эффективности терапии. Анализ СА125 не рекомендуется экспертами для скрининга у женщин без каких-либо жалоб. Однако это исследование следует проводить каждые 6 месяцев совместно с УЗИ органов малого таза у женщин с высокой наследственной предрасположенностью — при наличии мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Когда онкомаркеры действительно необходимы

Определение большей части онкомаркеров имеет значение и должно быть использовано при наличии клинических проявления опухоли и ее инструментальном подтверждении для дифференциальной диагностики или мониторинга эффективности терапии.

В качестве скрининга анализ на онкомаркеры не стоит использовать. Однако это не говорит о том, что маркер не способствует раннему выявлению опухолей, а лишь о том, что подобное обследование не улучшает прогноз средней группы людей. При этом никто не сможет сказать, как оно повлияет на жизнь конкретного человека.

Крайне важно, чтобы любое обследование назначал врач, который владеет достаточными знаниями и может трактовать результат анализа во благо пациента. Это поможет не только сохранить здоровье, а также избежать стрессовых ситуаций и лишних материальных трат.

Раннее выявление опухолей способно спасти миллионы жизней. Где место онкомаркеров в этом процессе?

Комоза Валентин Александрович
врач онколог-хирург ГАУЗ БООД

Костные поражения, костные метастазы

  1. Что вызывает костные боли?
  2. Как диагностируют костные метастазы?
  3. Как лечат костные боли?

Костные боли у онкологических больных обычно вызывают клетки злокачественной опухоли, которые проникли в кость – их называют костными метастазами. Костные боли часто являются первым признаком метастазов в кости, поэтому проводят проверки, подтверждающие этот диагноз. Лечение костных повреждений направлено на уменьшение болей, снижение риска переломов, лечение переломов и предупреждение или замедление развития дополнительных костных осложнений.

Что вызывает костные боли?

Часто встречаемая причина костных болей – метастатический рак. Распространение рака из его первоначального расположения в другую часть тела называют метастазами. Костные метастазы – это не новый или другой рак – он состоит из раковых клеток первичного рака, например, клетки рака груди, простаты, лёгких, почек или щитовидной железы, которые распространились в кости.

Раковые клетки могут распространяться, т.е. метастазировать по всему организму и в лимфатическую систему. Кости являются одним из наиболе часто встречаемых мест в организме, в которые метастазирует рак. Метастазы в кости обычно попадают с кровотоком. Раковые клетки отделяются от своего начального местарасположения и перемещаются по кровеносным сосудам, пока не прикрепятся к стенке сосуда малой капиллярной сети в костных тканях. Рак может также проникнуть в кость путём прямого врастания из близко расположенной опухоли, хотя это происходит гораздо реже, чем распространение через  кровеносную сеть.

Боли в случае костного рака возникают вследствие того, что рак нарушает нормальное равновесие работы клеток в костях, вызывая изменение структуры костной ткани. В здоровой кости происходит постоянный процесс ремоделирования, т.е. происходит разрушение и восстановление костной ткани. Раковые клетки, распространившиеся в кость, нарушают это равновесие между работой остеокластов (клеток, которые разрушают кость) и остеобластов (клеток, которые образуют новую кость), вызывая либо ослабление, либо усиление образования кости. Эти нарушения могут затрагивать либо периост (плотная мембрана, покрывающая кость, называемая также костной плёнкой), либо стимулировать нервы в кости, вызывая боли.

Как диагностируют костные метастазы?

Часто встречаемая причина костных болей – метастатический рак. Распространение рака из его первоначального расположения в другую часть тела называют метастазами. Костные метастазы – это не новый или другой рак – он состоит из раковых клеток первичного рака, например, клетки рака груди, простаты, лёгких, почек или щитовидной железы, которые распространились в кости.

Раковые клетки могут распространяться, т.е. метастазировать по всему организму и в лимфатическую систему. Кости являются одним из наиболе часто встречаемых мест в организме, в которые метастазирует рак. Метастазы в кости обычно попадают с кровотоком. Раковые клетки отделяются от своего начального местарасположения и перемещаются по кровеносным сосудам, пока не прикрепятся к стенке сосуда малой капиллярной сети в костных тканях. Рак может также проникнуть в кость путём прямого врастания из близко расположенной опухоли, хотя это происходит гораздо реже, чем распространение через  кровеносную сеть.

Боли в случае костного рака возникают вследствие того, что рак нарушает нормальное равновесие работы клеток в костях, вызывая изменение структуры костной ткани. В здоровой кости происходит постоянный процесс ремоделирования, т.е. происходит разрушение и восстановление костной ткани. Раковые клетки, распространившиеся в кость, нарушают это равновесие между работой остеокластов (клеток, которые разрушают кость) и остеобластов (клеток, которые образуют новую кость), вызывая либо ослабление, либо усиление образования кости. Эти нарушения могут затрагивать либо периост (плотная мембрана, покрывающая кость, называемая также костной плёнкой), либо стимулировать нервы в кости, вызывая боли.

Как лечат костные боли?

Целью лечения болей, вызванных костными метастазами, является уменьшение болей, лечение переломов, уменьшение риска переломов, или замедление возникновения других осложнений. Методы лечения костных метастазов включают обезболивающие лекарства, бисфосфонаты, лучевую терапию и/или хирургическое лечение.

Обезболивающие медикаменты

Костные боли, вызванные костными метастазами, можно лечить различными лекарствами. Несмотря на то, что у 90% онкологических пациентов боли удаётся уменьшить, неконтролируемые, с опухолью связанные боли по-прежнему являются проблемой.

Рекомендации Всемирной Организации Здоровья (ВОЗ) по уменьшению болей, вызванных опухолью, указывают, что интенсивность болей у пациента, которая оценивается по шкале от 1 до 10 пунктов, определяет, какой вид обезболивающего препарата выбрать:

  • Лёгкие или средней тяжести боли (1-3 пункта): неопиоиды являются препаратами первого выбора в случае лёгких или средней тяжести болей. К этой группе лекарств принадлежит, например, парацетамол и нестероидные противовоспалительные средства (НПС), например, ибупрофен.
  • Средней тяжести или сильные боли (4-6 пунктов): пациентам с болями средней тяжести или сильными, которым не помогло лечение первого уровня, нужно принимать обезболивающие средства, принадлежащие к классу опиоидов, т.е., наркотические аналгетические средства. Медикаменты этого класса можно приобрести только по рецепту врача. Можно добавлять ацетаминофен или НПС.
  • Сильные боли (7-10 пунктов): пациентам с сильными болями, а также пациентам, которым предыдущее лечение боль не уменьшило, нужно назначать более сильное опиоидное средство (для его приобретения необходим рецепт особой учётности). В некоторых случаях может быть необходимо добавить медикаменты неопиоидного класса, например, аспирин, парацетамол, ибупрофен и другие средства, усиливающие обезболивание.

У обезболивающих лекарств могут быть побочные эффекты — сонливость, запоры, головокружение, тошнота и рвота. Облегчение от применения обезболивающих лекарств является кратковременным, и боли через короткое время могут возобновляться, поэтому их лучше всего принимать, когда боли только начинаются, или регулярно.

Бисфосфонаты

Группа медикаментов – бисфосфонаты – может эффективно уменьшать потерю костной ткани, которая возникает от метастатических поражений, уменьшать риск переломов и уменьшать боль. Бифосфонаты действуют, подавляя резорбцию или разрушение кости. На костную ткань непрерывно воздействуют два типа клеток: остеокласты, разрушающие старые клетки кости и остеобласты, которые её восстанавливают. В свою очередь, раковые клетки выделяют различные факторы, которые стимулируют активность остеокластов. Хотя точный механизм действия бифосфонатов до конца не ясен, считают, что они подавляют и уничтожают разрушающие клетки остеокласты, таким образом уменьшая распад костной ткани. Данные более 30 клинических исследований свидетельствуют, что у пациентов с костными метастазами, которые получали лечение бифосфонатами, меньше вероятность переломов,  меньше потребность в лучевой терапии, меньше вероятность гиперкальцемии (повышенный уровень кальция в крови).  В клинических исследованиях доказано, что бисфосфонаты предотвращают или замедляют изменение в кости и связанные с этим боли у пациентов. Чаще всего костные метастазы встречаются при:

  • Рак груди
  • Рак простаты
  • Рак лёгких
  • Миелома
  • Карцинома почки

Лучевая терапия

Лучевая терапия эффективно уменьшает костные боли и распространение рака в кости Лучевая терапия особенно эффективна, когда метастатические поражения локализованы только в какой-то одной области.

Один из видов лучевой терапии называется радио –медикаментозной терапией. Она включает инъекцию радиоактивного вещества, например стронция – 89, в вену. Это вещество прикрепляется к тем областям кости, где есть рак. Таким образом, направляя облучение непосредственно на поражённые участки кости, происходит уничтожение активных раковых клеток в кости и уменьшаются симптомы (боли). Возможными побочными эффектами радио-медикаментозной терапии являются уменьшение количества клеток крови (увеличенный риск кровотечения) и, в редких случаях, риск лейкоза.

Хирургическое лечение

Хирургическая операция необходима для стабилизации ослабленной кости, если существует риск перелома. Поражённуюметастазами кость можно укрепить металлическим стержнем, пластинами или шурупами.

какие анализы сдают для выявления онкологических заболеваний?

Рак — это заболевание, которое требует комплексного подхода к диагностике. Достоверно поставить такой диагноз можно только после комплекса исследований. Но заподозрить это заболевание помогают обычные анализы, которые можно пройти практически в любой лаборатории. Именно лабораторная диагностика позволяет определить, с каким органом связаны возможные проблемы, и уже целенаправленно искать их причину. Так какие анализы нужны для диагностики рака?

Общий анализ крови: покажет ли он рак?

Злокачественная опухоль — это активно растущая ткань, которая требует большого количества «строительного материала» и энергии. Она потребляет вещества, которые нужны для роста организма, и выделяет продукты обмена, в том числе обладающие токсичностью. С этими двумя процессами и связаны основные изменения, которые можно увидеть в результатах анализа крови.

Интоксикация приводит к повышению СОЭ, увеличению количества нейтрофилов и снижению числа лимфоцитов. Если эти признаки сопровождаются слабостью, утомляемостью, потерей аппетита и похуданием, нужно как можно скорее исключить самый серьезный диагноз. Наиболее ярко такое сочетание признаков проявляется при некоторых формах лимфогранулематоза, при гистиоцитозе и нейробластомах[1].

При опухолях внутренних органов часто страдает система кроветворения, снижается гемоглобин[2]. Токсическое действие продуктов жизнедеятельности опухолевых клеток повреждает мембраны эритроцитов, из-за чего в крови могут появляться их патологические формы — эхиноциты[3]. При гемобластозах (опухолевых заболеваниях кроветворной и лимфатической ткани) обнаруживают незрелые клетки крови.

Анализ крови при раке проводится так же, как и при любом другом заболевании. В процедурном кабинете у пациента забирают цельную кровь в специально подготовленную пробирку. Сдавать биоматериал нужно натощак или хотя бы через четыре часа после еды. Результат будет готов через один–два рабочих дня.

Специфичность такого исследования невысока, и поставить диагноз «рак» по результатам одного только анализа крови нельзя. То же повышение СОЭ наблюдается, например, при воспалении. Анемия может возникнуть при недостаточном питании, дефиците железа или при других болезнях.

Общий анализ мочи при диагностике онкологических заболеваний

В анализе мочи при онкологии редко появляются специфические изменения. Но любые отклонения в результатах — это повод провести более тщательное обследование. Что показывает анализ мочи при диагностике рака?

Кровь в моче может быть ранним симптомом рака мочевого пузыря или мочевыводящих путей. Но она также нередко появляется при мочекаменной болезни или гломерулонефрите.

Кетоновые тела говорят об усиленных процессах катаболизма, то есть распада тканей. Этот признак может появиться как при опухолевом процессе, так и, например, при сахарном диабете или во время диеты.

Для проведения анализа собирают утреннюю порцию мочи в стерильный контейнер. Перед тем как собрать материал, нужно принять душ, чтобы клетки с поверхности кожи не попали в контейнер.

Уже через один–два дня будет готов результат, с которым нужно обратиться к врачу. По одному анализу мочи поставить диагноз и даже заподозрить онкологию невозможно. Нужно учитывать другие результаты анализов и обследований, а также имеющиеся симптомы.

Биохимический анализ крови: сигналы опухолевого процесса

Что показывает биохимический анализ крови?

  • Общий белок и альбумин. Опухоли активно потребляют белок, из-за этого его уровень в крови снижается. Плюс к этому часто теряется аппетит, строительный материал для клеток перестает поступать в организм в достаточном количестве. А если рак поражает печень, то производство белка в организме значительно снижается даже при нормальном питании.
  • Мочевина. Повышение этого показателя в крови говорит, например, об ухудшении функции почек или об активном распаде белка. Это может происходить как при опухолевой интоксикации, так и при распаде опухолевой ткани, в том числе при эффективном лечении рака.
  • Изменение уровня сахара в крови может наблюдаться при саркомах, раке легких, печени, органов репродуктивной системы, других видах онкологии. Опухолевые клетки тормозят выработку инсулина, организм начинает несвоевременно реагировать на повышение концентрации глюкозы. В результате еще за несколько лет до первых клинических симптомов рака могут появиться признаки сахарного диабета. Особенно часто это происходит при раке молочной железы и матки[4].
  • Билирубин повышается при повреждении печени, в том числе при ее онкологическом поражении.
  • АлАт (АЛТ) — фермент, который может повышаться как при опухолевом поражении печени, так и при других заболеваниях.
  • Повышение щелочной фосфатазы — признак опухолей костной ткани, метастазов в костях, поражения печени, желчного пузыря основной опухолью или метастазами[5].

Кровь для этого исследования забирают из вены. Желательно биоматериал сдавать утром до завтрака, иначе можно получить ложный результат. Это достаточно быстрый анализ, и его результаты можно будет узнать уже через один–два дня.

Однако специфичность биохимического анализа также очень низкая. Изменения в анализе крови при онкологии не позволяют однозначно поставить диагноз. Скорее любые нарушения являются сигналом для врача провести более тщательную диагностику определенных систем или органов.

Анализы на свертываемость крови при раке

При онкологии значительно повышается свертываемость крови, возрастает риск возникновения тромбозов крупных сосудов и образования микротромбов в капиллярах.

Историческая справка

Впервые связь онкологических заболеваний с повышенным тромбообразованием была выявлена А. Труссо в 1861 году. С тех пор эта теория не ставилась под сомнение, а только подтверждалась новыми научными данными[6].

Образование микротромбов, в свою очередь, ухудшает течение онкологического процесса. Круг замыкается. Были проведены серьезные исследования, которые показали, что применение препаратов, уменьшающих свертываемость крови, может улучшать выживаемость онкологических больных[7].

Для выявления нарушений свертываемости исследуется коагулограмма. Для этого анализа также понадобится кровь из вены. А результаты будут готовы через один–три рабочих дня.

Иммунологический анализ крови при раковых заболеваниях

Анализ крови на маркеры раковых опухолей в редких случаях позволяет заподозрить онкологию на ранней стадии, поэтому они не используются для скрининга (исключение — рак предстательной железы). В основном исследования применяют для оценки эффективности лечения уже обнаруженного заболевания, а также для того, чтобы своевременно распознать рецидив опухоли или установить появление метастазов после окончания терапии.

Онкомаркерами называют вещества, которые связаны с жизнедеятельностью опухоли и в организме здорового человека или не определяются совсем, или содержатся в очень малом количестве. Известно более 200 подобных веществ[8]. Но не все они одинаково успешно определяются в медицинской практике.

На заметку

В 2017 году в целях раннего выявления почечно-клеточного рака были разработаны методики определения новых онкомаркеров — аквапорина-1 и перилипина-2. Методы обладают 95%-ной чувствительностью и 91%-ной специфичностью[9].

Несмотря на то что определение онкомаркеров приобрело известность как «анализ крови на рак», их обнаружение не говорит со 100%-ной гарантией о наличии этого заболевания и требует дополнительного обследования. Какие анализы на онкомаркеры можно сдать?

Одни из самых значимых маркеров — это простатспецифический антиген PSA, который повышается при раке простаты[10], а также α-фетопротеин и β-хорионический гонадотропин, которые определяются при некоторых видах опухолей яичника, тела и шейки матки.

Следующим по значимости является СА 125, который выявляют при серозном раке яичников. Менее широко используют другие онкомаркеры:

  • при опухолях молочной железы определяют РЭА, СА 15-3 и СА 72-4;
  • при подозрении на рак шейки матки определяют SCC;
  • при раке толстого кишечника — РЭА и СА 72-4;
  • при подозрении на опухоль желудка — РЭА, СА 72-4 и СА 19-9;
  • при подозрении на рак поджелудочной железы — СА 19-9 и СА 242.

Анализ крови на маркеры рака проводится натощак или через четыре часа после еды. Кровь забирают из вены. Анализ проводится в течение одного–двух рабочих дней, однако его могут сделать и за несколько часов.

Цитологические исследования: неотъемлемая часть онкодиагностики

Цитологическое исследование — один из наиболее чувствительных методов лабораторной диагностики рака, в основе которого лежит изучение под микроскопом особенностей строения клеток. Главной задачей этого метода является дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных новообразований. Исследование позволяет не только сказать, есть ли онкологический процесс, но и определить источник опухоли, ее гистологический вариант, отличить первичную опухоль от метастаза[11].

В настоящее время наиболее информативной считается жидкостная цитология. Основным отличием этого метода от традиционного является то, что биоматериал сразу помещают не на стекло, а в жидкую среду[12,13]. Это позволяет значительно повысить качество цитологического мазка и снизить вероятность получения ложноотрицательных или ложноположительных результатов исследования. Жидкостная цитология рекомендована для диагностики рака шейки матки: исследование позволяет обнаружить предраковые заболевания и рак шейки матки на ранних стадиях.

Для исследования можно брать мазки-отпечатки с поверхности кожи, слизистых оболочек, ран, язв или эрозий; соскобы и мазки с шейки матки или из влагалища; мокроту, мочу, выделения из соска и любое другое отделяемое. Пункционная биопсия (биоматериал забирают с помощью иглы) позволяет получить материал из любого органа (щитовидной и молочных желез, лимфатических узлов, костного мозга, печени и так далее), образования или полости[14].

Результаты цитологического исследования обычно выдаются через неделю после взятия пробы. Иногда врачи не могут дать однозначный ответ о происхождении опухоли, в таком случае им может потребоваться второе мнение: полученные препараты они показывают своим коллегам, сравнивают с архивом. Тогда исследование может затянуться до двух недель. Но в этом случае стоит подождать, ведь чем более тщательно проведено исследование, тем более точным будет результат.

Не стоит полагаться на какое-то одно исследование. Идеальный вариант для ранней диагностики рака — это регулярный профилактический осмотр, который включает в себя как анализы крови и мочи, так и ультразвуковое исследование, флюорографию, обследование молочных желез, посещение гинеколога или уролога.

Вся информация, касающаяся здоровья и медицины, представлена исключительно в ознакомительных целях и не является поводом для самодиагностики или самолечения.

Сывороточные опухолевые маркеры при остеосаркоме у детей: итоговый обзор | Клинические исследования саркомы

  • 1.

    Мейерс П.А., Горлик Р. Остеосаркома. Pediatr Clin North Am. 1997, 44: 973-89. 10.1016 / S0031-3955 (05) 70540-X

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 2.

    Link MP, Eilber F: Детская онкология: Остеосаркома. Принципы и практика детской онкологии. Под редакцией: Pizzo PA, Poplack DG. 1989, Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт,

    Google Scholar

  • 3.

    Bielack SS, Bernstein ML: Остеосаркома. Рак у детей: клиническое лечение. 2005, Нью-Йорк, Нью-Йорк: Oxford University Press, 5,

    Google Scholar

  • 4.

    Манкин Х.Дж., Манкин С.Дж., Саймон М.А.: Повторный обзор опасностей биопсии. Члены Musculoskeletal общества Опухоли. J Bone Joint Surg Am. 1996, 78: 656-63.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 5.

    Эннекинг В.Ф., Спаниер С.С., Гудман М.А.: Система для хирургической стадии скелетно-мышечной саркомы.Clin Orthop. 1980, 153: 106-20.

    PubMed

    Google Scholar

  • 6.

    Альюбран А.Х .: Остеосаркома у подростков и взрослых: анализ выживаемости с метастазами в легкие и без них. Энн Онкол. 2009, 20: 1136-41. 10.1093 / annonc / mdn731

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 7.

    Нагараджан Р., Камруззаман А., Несс К.К., Марчезе В.Г., Склар С., Мертенс А.: Двадцатилетнее наблюдение за выжившими после остеосаркомы в детстве: отчет об исследовании выживших после рака у детей.Рак. 2011, 117: 625-34. 10.1002 / cncr.25446

    PubMed Central
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 8.

    Clark JC, Dass CR, Choong PF: Обзор клинических и молекулярных прогностических факторов при остеосаркоме. J Cancer Res Clin Oncol. 2008, 134: 281-97. 10.1007 / s00432-007-0330-x

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 9.

    Хуа Й, Цзя Х, Сунь М., Чжэн Л., Инь Л., Чжан Л., Цай З: протеомный анализ плазматической мембраны остеосаркомы человека и остеобластных клеток: выявление NDRG1 как маркера остеосаркомы.Tumor Biol. 2011, 32 (5): 1013-21. Epub 2011 25 июня, 10.1007 / s13277-011-0203-4

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 10.

    Ли Й, Данг Т.А., Шен Дж .: Идентификация протеомной сигнатуры плазмы для отличия детской остеосаркомы от доброкачественной остеохондромы. Протеомика. 2006, 6: 3426-35. 10.1002 / pmic.200500472

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 11.

    Bielack S, Jürgens H, Jundt G: Остеосаркома: опыт COSS. Cancer Treat Res. 2009, 152: 289-08. 10.1007 / 978-1-4419-0284-9_15

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 12.

    Франке М., Хардес Дж., Хельмке К.: Рецидив одиночной остеосаркомы скелета. Результаты совместной группы по изучению остеосаркомы. Педиатр Рак крови. 2011, 56: 771-76. 10.1002 / pbc.22864

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 13.

    Fuchs N, Bielack SS, Epler D: Долгосрочные результаты протокола совместной немецко-австрийско-швейцарской группы по изучению остеосаркомы COSS-86 интенсивной комбинированной химиотерапии и хирургии остеосаркомы конечностей. Энн Онкол. 1998, 9: 893-99. 10.1023 / А: 10083132

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 14.

    Ham SJ, Kroon HM, Koops HS: Остеосаркома таза — онкологические результаты 40 пациентов, зарегистрированных Комитетом Нидерландов по опухолям костей.Eur J Surg Oncol. 2000, 26: 53-60. 10.1053 / ejso.1999.0741

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 15.

    Lewis IJ, Nooij M,: Химиотерапия при стандартной или повышенной интенсивности дозы у пациентов с операбельной остеосаркомой конечности: рандомизированное контролируемое исследование, проведенное Европейской интергруппой по остеосаркоме (ISRCTN 86294690). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003, 22: 816-

    Google Scholar

  • 16.

    Woodgate R: Критический обзор качественных исследований, касающихся опыта детей с раком. J Pediatr Oncol Nurs. 2000, 17: 207-28. 10.1053 / jpon.2000.16397

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 17.

    Амброшкевич Дж, Гаевска Дж, Клепка Т., Хелховска М., Ласковска-Клита Т., Возняк В. Клиническая ценность биохимических маркеров метаболизма костной ткани у детей и подростков с остеосаркомой. Adv Med Sci.2010, 55: 266-72. 10.2478 / v10039-010-0043-2

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 18.

    Панда Х.С., Ваксман Дж .: Онкомаркеры. Q J Med. 1995, 88: 233-41.

    CAS

    Google Scholar

  • 19.

    Perkins GL, Slater ED, Sanders GK, Prichard JG: Сывороточные опухолевые маркеры. Am Fam. 2003, 68: 1075-82.

    Google Scholar

  • 20.

    Амброшкевич Я., Гаевска Я., Клепка Т., Хелховска М., Ласковска-Клита Т., Возняк В.: Сравнение сывороточных концентраций маркеров биохимического метаболизма костной ткани у пациентов с остеосаркомой с хорошим и плохим прогнозом. Поль Меркур Лекарски. 2010, 29: 19-26. Польский,

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 21.

    DuBois S, Demetri G: Маркеры ангиогенеза и клинические особенности у пациентов с саркомой. Рак. 2007, 109: 813-39.10.1002 / cncr.22455

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 22.

    Кагер Л., Зоубек А., Доминкус М., Ланг С., Бодмер Н., Джундт Г.: Остеосаркома у детей раннего возраста: опыт совместной группы по изучению остеосаркомы. Рак. 2010, 116: 5316-24. 10.1002 / cncr.25287

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 23.

    Маре С.Д., Курек К.С., Штейн Г.С., Лиан Дж.Б., Акилан Р.И.: Роль гена-супрессора опухоли WWOX в гомеостазе костей и патогенезе остеосаркомы.Am J Cancer Res. 2011, 1: 585-94.

    PubMed Central
    PubMed

    Google Scholar

  • 24.

    Markiewicz K, Zeman K, Kozar A, Gołebiowska-Wawrzyniak M: Оценка выбранных цитокинов у детей и подростков с остеосаркомой при постановке диагноза — предварительный отчет. Med Wieku Rozwoj. 2011, 15: 25-31. Польская,

    PubMed

    Google Scholar

  • 25.

    Mikulic D, Ilic I, Cepulic M: ангиогенез опухоли и исход при остеосаркоме.Педиатр Гематол Онкол. 2004, 1: 611-19.

    Артикул

    Google Scholar

  • 26.

    Рулстон JE, Леонард RCF: Серологические маркеры опухолей: Введение. 1993, Эдинбург, Шотландия: Черчилль Ливингстон,

    Google Scholar

  • 27.

    Folkman J: Ангиогенез при раке, сосудистых, ревматоидных и других заболеваниях. Nat Med. 1995, 1: 27-31. 10,1038 / нм0195-27

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 28.

    Folkman J: Клиническое применение исследований ангиогенеза. N Engl J Med. 1995, 333: 1750-57. 10.1056 / NEJM199512283332607

    Артикул

    Google Scholar

  • 29.

    Folkman J: Ангиогенез и метастазирование опухоли: корреляция при инвазивной карциноме молочной железы. N Engl J Med. 1991, 324: 1-8. 10.1056 / NEJM1933240101

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 30.

    Сааб Р., Рао Б.Н., Родригес-Галиндо С., Биллапс, Калифорния, Фортенберри, штат Теннеси, Доу, Северная Каролина: Остеосаркома таза у детей и молодых людей: опыт Детской исследовательской больницы Св. Иуды. Рак. 2005, 103: 1468-74. 10.1002 / cncr.20959

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 31.

    Азиз К: Онкомаркеры: текущее состояние и будущие применения. Сканд Дж. Клин Лаб Инвест. 1995, 221: 153-35.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 32.

    Barak V, Goike H, Panaretakis KW, Einarsson R: Клиническая полезность цитокератинов в качестве маркеров опухолей. Clin Biochem. 2004, 37: 529-40. 10.1016 / j.clinbiochem.2004.05.009

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 33.

    Савицкая Ю.А., Рико Дж., Линарес Л., Мендес Т., Мартинес Е., Эстрада Е., Марин Н., Ибарра С. Циркулирующие комплексы биомаркер-IgM в сыворотке крови пациентов детского возраста с остеосаркомой и опухолью Юинга. Ann Rheum Dis.2011, 70 (Suppl3): 189-

    Google Scholar

  • 34.

    Балицкая О.В., Бердинских Н.К., Кононенко Н.Г .: Возможности использования свободных полиаминов периферической крови в качестве биохимических онкомаркеров у онкологических детей. Вопр Онкол. 1992, 38: 674-82.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 35.

    Ladanyi M, Gorlick R: Молекулярная патология и молекулярная фармакология остеосаркомы.Педиатр Патол Мол Мед. 2000, 19: 391-13. 10.1080 / 15227950050193641.

    CAS
    Статья

    Google Scholar

  • 36.

    Родригес-Галиндо К., Покетт, Калифорния, Доу NC, Тан М., Мейер У.Х., Кливленд Дж. Л.: Циркулирующие концентрации IGF-I и IGFBP-3 не позволяют прогнозировать частоту или клиническое поведение остеосаркомы у детей. Med Pediatr Oncol. 2001, 36: 605-11. 10.1002 / mpo.1137

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 37.

    Петросян А.С., Иванова Н.М., Пашков Ю.В., Дзимнаев А.З.: Факторы прогноза у детей с остеосаркомой. Детская онкология. 2003, 2: 40-

    Google Scholar

  • 38.

    Holzer G, Pfandlsteiner T, Blahovec H, Trieb K, Kotz R: Сывороточные уровни TNF-бета и sTNF-R у пациентов со злокачественными опухолями костей. Anticancer Res. 2003, 23: 3057-59.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 39.

    Glass AG, Fraumeni JF: Эпидемиология рака костей у детей. J Natl Cancer Inst. 1970, 44: 187-99.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 40.

    Gajewska J, Ambroszkiewicz J, Rychlowska-Pruszynska M, Laskowska-Klita T: Маркеры костеобразования у детей с остеосаркомой. Med Wieku Rozwoj. 2004, 8 (2Pt1): 235-43. Польская,

    PubMed

    Google Scholar

  • 41.

    Ruza E, Sierrasesúmaga L, Azcona C, Patiño-Garcia A: Минеральная плотность костной ткани и метаболизм костей у детей, леченных по поводу саркомы костей. Pediatr Res. 2006, 59: 866-71. 10.1203 / 01.pdr.0000219129.12960.c2

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 42.

    Сидоренко Ю.С., Лазутин Ю.Н., Козлова М.Б. Прогностический метод генерализации злокачественного процесса у детей с остеосаркомой. Российская Федерация. 2004, Патент 2003106131A,

    Google Scholar

  • 43.

    Кебуди Р., Аян И., Ясасевер В., Демокан С., Горгюн О: Имеют ли значение сывороточные уровни CD44 у детей с детской саркомой ?. Педиатр Рак крови. 2006, 46: 62-65. 10.1002 / pbc.20554

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 44.

    Крижкова С., Масарик М., Майзлик П: Сывороточный металлотионеин у впервые диагностированных пациентов с солидными опухолями у детей. Acta Biochim Pol. 2010, 57: 561-66.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 45.

    Rosen G, Forscher CA, Mankin HJ: Новообразования костей и мягких тканей: опухоли костей. Онкологическая медицина. Под редакцией: Bast RCJ, Kufe DW, Pollock RE. 2000, Гамильтон, Канада: BC Decker Inc, 5,

    Google Scholar

  • 46.

    Price CH: Первичные костеобразующие опухоли и их связь с ростом скелета. J Bone Joint Surg Br. 1958, 40: 574-93.

    PubMed

    Google Scholar

  • 47.

    Амброшкевич Я., Клемарчик В., Гаевска Я., Хелховска М., Франек Э., Ласковска-Клита Т.: Влияние веганской диеты на минеральную плотность костей и биохимические маркеры метаболизма костей. Педиатр Эндокринол Диабет Метаб. 2010, 16: 201-14.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 48.

    Левин А.М., Розенберг С.А.: Уровни щелочной фосфатазы в ткани остеосаркомы связаны с прогнозом. Рак. 1979, 44: 2291-93. 10.1002 / 1097-0142 (197912) 44: 6 <2291 :: AID-CNCR2820440643> 3.0.CO; 2-S

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 49.

    Амброшкевич Дж., Гаевска Дж., Клепка Т., Бильска К., Возняк В., Ласковска-Клита Т.: маркеры биохимического обновления костной ткани у пациентов с традиционной и нетрадиционной остеосаркомой. Поль Меркур Лекарски. 2006, 21: 330-34. Польский,

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 50.

    Li Y, Flores R, Yu A: Повышенная экспрессия хемокинов CXC у детей с остеосаркомой.Рак. 2011, 117: 207-17. 10.1002 / cncr.25563

    PubMed Central
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 51.

    Мэнсон Дж. Дж .: Натуральный сывороточный IgM поддерживает иммунологический гомеостаз и предотвращает аутоиммунитет. Springer Semin Immunopathol. 2005, 26: 425-32. 10.1007 / s00281-004-0187-x

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 52.

    Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В., Соловьев Ю.Н., Трапезников Н.Н. Фактор роста эндотелия сосудов и ангиогенин в сыворотке крови больных остеосаркомой и опухолью Юинга.Bull Exp Biol Med. 2000, 130: 691-93. 10.1007 / BF02682107

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 53.

    Poon RT: Клинические последствия циркулирующих ангиогенных факторов у онкологических больных. J Clin Oncol. 2001, 19: 1207-25.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 54.

    Briccoli A, Rocca M, Salone M: Резекция рецидивирующих метастазов в легкие у пациентов с остеосаркомой.Рак. 2005, 104: 1721-25. 10.1002 / cncr.21369

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 55.

    Mialou V, Philip T, Kalifa C: Метастатическая остеосаркома при диагностике: прогностические факторы и отдаленные результаты — опыт французской педиатрии. Рак. 2005, 104: 1100-09. 10.1002 / cncr.21263

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 56.

    Риордан Дж. Ф .: Ангиогенин.Методы Энзимол. 2001, 341: 263-73.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 57.

    Sznurkowska K, Korzon M: Оценка ангиогенеза при остеосаркоме у детей. Med Wieku Rozwoj. 2006, 10: 737-44.

    PubMed

    Google Scholar

  • 58.

    Горкина С.А., Кушлинский Н.Е., Бабкина И.В., Трапезников Н.Н. Фактор роста эндотелия сосудов и ангиогенин в сыворотке крови больных остеосаркомой и опухолью Юинга.Bull Exp Biol Med. 2000, 130: 691-93. 10.1007 / BF02682107

    Артикул

    Google Scholar

  • 59.

    Кройтер М., Бикер Р., Билак С.С.: Прогностическая значимость повышенного ангиогенеза при остеосаркоме. Clin Cancer Res. 2004, 10: 8531-37. 10.1158 / 1078-0432.CCR-04-0969

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 60.

    Аврамеас S: Природные аутоантитела: другая сторона иммунной системы.Res Immunol. 1995, 146: 235-10.1016 / 0923-2494 (96) 80259-8

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 61.

    Воллмерс HP: естественные антитела IgM и рак. J Autoimmun. 2007, 29: 295-02. 10.1016 / j.jaut.2007.07.013

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 62.

    Воллмерс HP: Природные антитела IgM, игнорируемое оружие противоопухолевого иммунитета.Histol Histopathol. 2004, 19: 897-05.

    PubMed

    Google Scholar

  • 63.

    Volmmers HP, Brandlein S: «Ранние пташки»: естественные антитела IgM и иммунный надзор. Histol Histopathol. 2005, 20: 927-37.

    Google Scholar

  • 64.

    Нестерова М., Джонсон Н., Чидл С., Чо-Чунг Ю.С.: Биомаркеры аутоантител открывают новые возможности для диагностики рака. Biochim Biophys Acta.2006, 1762: 398-03.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 65.

    Воллмерс HP: Природные антитела IgM: от parias до parvenus. Histol Histopathol. 2006, 21: 1355-66.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 66.

    Folkman J: Исследование ангиогенеза: руководство по переводу в клиническое применение. Thromb Haemost. 2001, 86: 23-33.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 67.

    Torre GC, Lucchese V, Rembado R, Barbetti V: Онкомаркеры: от лаборатории до клинического использования. Anticancer Res. 1996, 16: 22159-

    Google Scholar

  • 68.

    Boes M: Роль естественных и иммунных антител IgM в иммунных ответах. Мол Иммунол. 2000, 37: 1141-49. 10.1016 / S0161-5890 (01) 00025-6

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 69.

    Gurney JG, Swensen AR, Bulterys M: Злокачественные опухоли костей.Заболеваемость раком и выживаемость среди детей и подростков: Программа США SEER 1975-1995. Под редакцией: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG et al. 1999, Бетезда, Мэриленд: Национальный институт рака, программа SEER,

    Google Scholar

  • 70.

    Lequin RM: иммуноферментный анализ (ELISA). Clin Chem. 2005, 51: 2415-18. 10.1373 / Clinchem.2005.051532

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 71.

    Panthak AP, Pepper MS: Циркулирующие и визуализирующие маркеры ангиогенеза. Ангиогенез. 2008, 11: 321-35. 10.1007 / s10456-008-9119-z

    Артикул

    Google Scholar

  • 72.

    Bosl GJ, Bajorin DF, Sheinfeld J, Motzer RJ, Chaganti RS: Рак яичка. Рак, принципы и практика онкологии. Под редакцией: DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA и др. 2001, Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс, 6,

    Google Scholar

  • 73.

    Рабин К: Индивидуальный уход за педиатрическими онкологическими больными. Программа Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program. 2008, 62: 173-85. обсуждение 185-188,

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 74.

    Валландер Дж. Л., Варни Дж. У .: Влияние хронических физических расстройств у детей на приспособление ребенка и семьи. J Детская психическая психиатрия. 1998, 39: 29-46. 10.1017 / S0021963097001741

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 75.

    Марков Р.К., Майк В., Хайек СП: Остеогенная саркома в возрасте до 21 года. Обзор ста сорока пяти оперативных дел. J Bone Joint Surg Am. 1970, 52: 411-23.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 76.

    Лонги А., Пазини А., Чиконьяни А. Рост как фактор риска остеосаркомы. J Pediatr Hematol Oncol. 2005, 27: 314-18. 10.1097 / 01.mph.0000169251.57611.8e

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 77.

    Джемал А., Сигель Р., Палата Е.: Статистика рака. CA Cancer J Clin. 2008, 58: 71-96. 10.3322 / CA.2007.0010

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 78.

    Билинг П., Рехан Н., Винклер П. Размер опухоли и прогноз при агрессивно леченной остеосаркоме. J Clin Oncol. 1996, 14: 848-58.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 79.

    Биркмайер GD: Маркеры опухолей центральной нервной системы.Immunol Ser. 1990, 53: 317-22.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 80.

    де Алава Э .: Молекулярная патология при саркомах. Clin Transl Oncol. 2007, 9: 130-44. 10.1007 / s12094-007-0027-2

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 81.

    Folkman J: Ангиогенез опухоли. Adv Cancer Res. 1985, 43: 175-03.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 82.

    Riley RD, Burchill SA, Abrams KR: Систематический обзор и оценка использования онкомаркеров в детской онкологии: саркома Юинга и нейробластома. Оценка медицинских технологий. 2003, 7: 1-162.

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 83.

    Smeland S: Исследование остеосаркомы скандинавской группы саркомы SSG VIII: прогностические факторы для исхода и роль заместительной химиотерапии для пациентов с плохим гистологическим ответом.Eur J Cancer. 2003, 39: 488-94. 10.1016 / S0959-8049 (02) 00747-5

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 84.

    Hayes DF, Bast RC, Desch CE: Система оценки полезности опухолевых маркеров: основа для оценки клинической применимости опухолевых маркеров. J Natl Cancer Inst. 1996, 88: 1456-66. 10.1093 / jnci / 88.20.1456

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 85.

    Кознецова О.М., Кушлинский Н.Е., Березов Т.Т. Концентрация ангиогенина в сыворотке крови пациентов с остеосаркомой: анализ выживаемости с метастазами в легкие и без них. Вопр Онк. 2009, 1-6. Россия,

    Google Scholar

  • 86.

    Pasanen PA, Eskelinen M, Partanen K, Pikkarainen P, Penttila I, Alhava E: многомерный анализ шести онкомаркеров сыворотки (CEA, CA 50, CA 242, TPA, TPS, TATI) и стандартные лабораторные тесты. в диагностике злокачественных гепатопанкреатобилиарных опухолей.Anticancer Res. 1995, 15: 2731-37.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 87.

    Raica M: Ангиогенез в предраковых состояниях. Eur J Cancer. 2009, 45: 1924-34. 10.1016 / j.ejca.2009.04.007

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 88.

    Юинг Дж .: Дальнейшее сообщение об эндотелиальной миеломе кости. Proc NY Pathol Soc. 1924, 24: 93-100.

    Google Scholar

  • 89.

    Kaste SC, Pratt CB, Cain AM: метастазы, обнаруженные во время диагностики первичной детской остеосаркомы конечностей при диагностике: особенности визуализации. Рак. 1999, 86: 1602-08. 10.1002 / (SICI) 1097-0142 (199) 86: 8 <1602 :: AID-CNCR31> 3.0.CO; 2-R

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 90.

    Марина Н.М., Пратт CB, Рао Б.Н.: Улучшение прогноза для детей с метастазами остеосаркомы в легкое (легкие) на момент постановки диагноза.Рак. 1992, 70: 2722-27. 10.1002 / 1097-0142 (19

    1) 70:11 <2722 :: AID-CNCR2820701125> 3.0.CO; 2-S

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 91.

    Meyers PA, Schwartz CL, Krailo MD: Остеосаркома: добавление мурамилтрипептида к химиотерапии улучшает общую выживаемость — отчет Детской онкологической группы. J Clin Oncol. 2008, 26: 633-38. 10.1200 / JCO.2008.14.0095

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 92.

    Varambally S, Bar-Dayan Y, Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Horn M, Sorel M: Природные полиреактивные IgM человека вызывают апоптоз линий лимфоидных клеток и мононуклеарных клеток периферической крови человека. Int Immunol. 2004, 16: 517-24. 10.1093 / intimm / dxh053

    CAS
    Статья
    PubMed

    Google Scholar

  • 93.

    Gralla RJ, Osoba D, Kris MG: Рекомендации по использованию противорвотных средств: руководящие принципы клинической практики, основанные на фактических данных. Американское общество клинической онкологии.J Clin Oncol. 1999, 17: 2971-94.

    CAS
    PubMed

    Google Scholar

  • 94.

    McCarville MB, Christie R, Daw NC, Spunt SL, Kaste SC: ПЭТ / КТ в оценке детских сарком. AJR Am J Roentgenol. 2005, 184: 1293-04.

    Артикул
    PubMed

    Google Scholar

  • 95.

    Zhang ZF, Cordon-Cardo C, Rothman N, Freedman AN, Taylor JA: Методологические вопросы использования онкомаркеров в эпидемиологии рака.IARC Sci Publ. 1997, 142: 201-13.

    PubMed

    Google Scholar

  • Рак костей (саркома костей): Диагноз

    НА ЭТОЙ СТРАНИЦЕ: Вы найдете список общих тестов, процедур и сканирований, которые врачи используют для поиска причины медицинской проблемы. Используйте меню для просмотра других страниц.

    Врачи используют множество тестов для обнаружения или диагностики рака. Они также проводят тесты, чтобы узнать, распространился ли рак на другую часть тела, откуда он начался.Если это происходит, это называется метастазированием. Например, визуализационные тесты, такие как рентген, могут использоваться для диагностики саркомы кости и определения того, распространился ли рак. Визуализирующие тесты показывают изображения внутренней части тела. Доброкачественные и раковые опухоли обычно выглядят по-разному при визуализирующих исследованиях, которые описаны ниже.

    Хотя визуализирующие исследования могут предложить диагноз саркомы кости, биопсия будет выполняться всякий раз, когда это возможно, для подтверждения диагноза и определения подтипа. Для большинства видов рака биопсия — единственный способ поставить окончательный диагноз рака.Если биопсия невозможна, врач может предложить другие тесты, которые помогут поставить диагноз. Для пациента чрезвычайно важно обратиться к хирургу, специализирующемуся на саркомах, например, к онкологу-ортопеду, перед проведением любой операции или биопсии.

    В этом разделе описаны варианты диагностики саркомы кости. Не все тесты, перечисленные ниже, будут использоваться для каждого человека. Ваш врач может учитывать следующие факторы при выборе диагностического теста:

    • Тип подозреваемого рака

    • Ваши признаки и симптомы

    • Ваш возраст и общее состояние здоровья

    • Результаты ранее проведенных медицинских обследований

    В дополнение к физическому осмотру для диагностики или определения стадии (или степени) саркомы кости могут использоваться следующие тесты:

    • Анализы крови. Некоторые лабораторные анализы крови могут помочь найти саркому костей. Люди с остеосаркомой или саркомой Юинга могут иметь более высокие уровни щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в крови. Однако важно отметить, что высокие уровни не всегда означают рак. Щелочная фосфатаза обычно высока, когда клетки, образующие костную ткань, очень активны, например, когда дети растут или заживает сломанная кость.

    • Рентген. Рентген — это способ получить изображение структур внутри тела с использованием небольшого количества излучения.

    • Сканирование костей. Для определения стадии саркомы кости можно использовать сканирование костей. При сканировании костей используется радиоактивный индикатор, чтобы посмотреть на внутреннюю часть костей. Индикатор вводится пациенту в вену. Он собирается в областях костей и обнаруживается специальной камерой. Здоровая кость кажется камере светлее, а участки травм, например, вызванные раковыми клетками, выделяются на изображении.

    • Компьютерная томография (КТ или CAT). Компьютерная томография позволяет делать снимки внутренней части тела с использованием рентгеновских лучей, сделанных под разными углами. Компьютер объединяет эти изображения в подробное трехмерное изображение, на котором видны любые аномалии или опухоли. Для измерения размера опухоли можно использовать компьютерную томографию. Иногда перед сканированием наносят специальный краситель, называемый контрастным веществом, чтобы улучшить детализацию изображения. Этот краситель можно вводить пациенту в вену или давать в виде таблетки или жидкости для проглатывания.

    • Магнитно-резонансная томография (МРТ). МРТ использует магнитные поля, а не рентгеновские лучи, для получения детальных изображений тела. МРТ можно использовать для измерения размера опухоли. Перед сканированием наносится специальный краситель, называемый контрастным веществом, для создания более четкого изображения. Этот краситель можно вводить пациенту в вену. МРТ используется для проверки наличия опухолей в соседних мягких тканях. МРТ предоставляют хирургу-ортопеду-онкологу дорожную карту для проведения наилучшей хирургии рака.

    • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или ПЭТ-КТ. ПЭТ-сканирование может использоваться для определения стадии саркомы кости. ПЭТ-сканирование обычно сочетается с компьютерной томографией (см. Выше), называемой ПЭТ-КТ-сканированием. Однако вы можете услышать, что ваш врач называет эту процедуру просто ПЭТ-сканированием. ПЭТ-сканирование — это способ создать изображение органов и тканей внутри тела. В организм пациента вводится небольшое количество радиоактивного сахарного вещества. Это сахарное вещество поглощается клетками, которые потребляют больше всего энергии. Поскольку рак имеет тенденцию активно использовать энергию, он поглощает больше радиоактивного вещества.Затем сканер обнаруживает это вещество и создает изображения внутренней части тела.

    • Биопсия. Биопсия — это удаление небольшого количества ткани для исследования под микроскопом. Другие тесты могут указывать на наличие рака, но только биопсия может поставить точный диагноз. Затем патологоанатом анализирует образец (ы). Патолог — это врач, который специализируется на интерпретации лабораторных тестов и оценке клеток, тканей и органов для диагностики заболеваний.Будет ли выполняться пункционная биопсия или послеоперационная биопсия, зависит от того, где находится рак. Во время игольной биопсии в кости делается небольшое отверстие, и образец ткани удаляется из опухоли с помощью игольчатого инструмента. Во время послеоперационной биопсии образец ткани удаляется после того, как в опухоли делается небольшой разрез. Иногда бывает невозможно сделать биопсию.

      Тип биопсии и способ ее проведения важны для диагностики и лечения саркомы, поэтому пациентов следует осматривать в специализированном центре саркомы еще до проведения биопсии.В центре саркомы лечащий хирург может определить место биопсии. Поскольку саркомы костей встречаются редко, также важно, чтобы эксперт-патолог изучил образец удаленной ткани, чтобы правильно диагностировать саркому.

    После того, как диагностические тесты будут выполнены, ваш врач изучит вместе с вами все результаты. Если диагноз — рак, эти результаты также помогают врачу описать рак. Это называется постановкой и выставлением оценок.

    Следующий раздел в этом руководстве — Этапы и классы .Он объясняет систему, которую используют врачи для описания степени заболевания. Используйте меню, чтобы выбрать другой раздел для чтения в этом руководстве.

    Тесты на рак костей

    Симптомы, медицинский осмотр, результаты визуализационных тестов и анализов крови могут указывать на то, что у человека рак костей. Но в большинстве случаев врачи должны подтвердить это, проверив образец ткани или клетки и проверив его под микроскопом (процедура, известная как биопсия).

    Точный диагноз опухоли кости часто зависит от объединения информации о том, какая кость поражена и какая часть кости поражена, как она выглядит на рентгеновских снимках и как клетки выглядят под микроскопом.

    Другие заболевания, например инфекции костей, могут вызывать симптомы и результаты визуализации, которые можно принять за рак костей.

    Метастазы в кости также могут выглядеть как первичный рак кости. Опухоли костей чаще вызываются раком, который распространился на кость из какой-либо другой части тела. Это метастаз в кости. Единственный костный метастаз может иметь те же признаки и симптомы, что и первичная костная опухоль, поэтому многим врачам требуется биопсия для диагностики первого костного метастаза у пациента.После этого новые метастазы в кости обычно могут быть диагностированы на основе рентгеновских снимков и других методов визуализации.

    Визуальные тесты

    Рентгеновские снимки

    Большинство раковых образований костей выявляется на рентгеновских снимках костей. Кость в месте рака может выглядеть «рваной», а не твердой. Рак также может появиться в виде дыры в кости. Иногда врачи могут увидеть опухоль вокруг дефекта кости, которая может распространяться на близлежащие ткани (например, мышцы или жир). Радиолог (врач, специализирующийся на чтении рентгеновских снимков) часто может определить злокачественную опухоль по тому, как она проявляется на рентгеновском снимке, но только биопсия может сказать наверняка.

    Рентген грудной клетки часто делают, чтобы увидеть, распространился ли рак кости на легкие.

    Сканирование для компьютерной томографии (КТ)

    КТ помогают в диагностике рака. Они помогают определить, распространился ли рак кости на ваши легкие, печень или другие органы. Сканирование показывает лимфатические узлы и отдаленные органы, где может распространяться рак.

    КТ также можно использовать для ввода иглы для биопсии в опухоль. Это называется игольной биопсией под контролем КТ. Для этого теста вы остаетесь на столе для КТ-сканирования, пока радиолог перемещает иглу для биопсии в направлении опухоли.КТ повторяется до тех пор, пока кончик иглы не окажется внутри массы. (См. Раздел «Игловая биопсия» ниже.)

    Сканирование для магнитно-резонансной томографии (МРТ)

    МРТ часто является лучшим тестом для определения опухоли кости. Они очень полезны для изучения головного и спинного мозга.

    Радионуклидное сканирование костей

    Сканирование костей может показать, распространился ли рак на другие кости. Он может обнаружить меньшие участки метастазов, чем при обычном рентгене. Сканирование костей также может показать, какой ущерб кости нанес рак.

    Области пораженной кости будут видны на сканировании костей как плотные участки от серого до черного, называемые «горячими точками». Эти области предполагают наличие рака, но артрит, инфекция или другие заболевания костей также могут вызывать горячие точки. Могут потребоваться другие визуализационные исследования или биопсия кости, чтобы узнать, что вызывает изменение.

    Сканирование для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ или ПЭТ)

    При сканировании

    ПЭТ используется глюкоза (форма сахара), прикрепленная к радиоактивному атому. Специальная камера может обнаружить радиоактивность.Раковые клетки поглощают много радиоактивного сахара из-за высокой скорости метаболизма. Сканирование с помощью ПЭТ полезно при поиске рака по всему телу. Иногда это помогает определить, является ли опухоль раком или нет (доброкачественной). Его часто сочетают с компьютерной томографией, чтобы лучше определить некоторые виды рака.

    Биопсия

    При биопсии берется кусок ткани опухоли, чтобы его можно было рассмотреть под микроскопом и протестировать в лаборатории. Это единственный способ узнать, что опухоль — это рак, а не другое заболевание костей.

    Если это рак, биопсия может сказать врачу, первичный ли это рак кости или рак, который возник где-то еще и распространился на кость (метастаз). Многие образцы тканей и клеток используются для диагностики рака костей. Очень важно, чтобы вашу биопсию проводил хирург, имеющий опыт диагностики и лечения опухолей костей.

    Тип выполняемой биопсии зависит от того, выглядит ли опухоль доброкачественной (не рак) или злокачественной (рак), а также от того, какой именно тип опухоли наиболее вероятен (на основе рентгеновских снимков, возраста пациента и местонахождения опухоли). .Некоторые виды опухолей костей можно диагностировать по образцам игольной биопсии, но для диагностики других типов часто требуются образцы большего размера (из хирургической биопсии).

    Планирует ли хирург удалить всю опухоль во время биопсии, это также повлияет на тип выполняемой биопсии. Иногда из-за неправильного вида биопсии хирургу сложно удалить всю опухоль без удаления всей или части руки или ноги, содержащей опухоль. Это также может вызвать распространение рака.

    Игловая биопсия

    Существует 2 типа биопсии иглой: тонкая (аспирация) и стержень . Для обоих типов сначала используется лекарство, чтобы обезболить область биопсии.

    Для аспирации тонкой иглой (FNA) врач использует очень тонкую иглу и шприц для удаления небольшого количества жидкости и некоторых клеток из опухоли. Иногда врач может навести иглу, почувствовав опухоль, если она находится у поверхности тела.Если опухоль слишком глубокая, чтобы ее можно было почувствовать, врач может направить иглу, глядя на компьютерную томографию. Это называется игольной биопсией под контролем КТ, и ее часто делает рентгенолог, известный как интервенционный радиолог.

    При биопсии иглой врач использует иглу большего размера для удаления небольшого цилиндра ткани (около 1/16 дюйма в диаметре и 1/2 дюйма в длину). Многие эксперты считают, что биопсия стержневой иглы лучше, чем FNA, для диагностики первичного рака кости.

    Хирургическая биопсия кости

    В этой процедуре хирургу необходимо разрезать кожу, чтобы добраться до опухоли и удалить небольшой кусочек ткани.Это также называется послеоперационной биопсией . Если удаляется вся опухоль (а не только небольшой кусочек), это называется эксцизионной биопсией .

    Эти биопсии часто проводятся пациенту под общим наркозом (используются лекарства, чтобы погрузить вас в глубокий сон). Их также можно сделать с помощью блокады нервов, которая вызывает онемение большой площади. Если этот тип биопсии необходим, важно, чтобы хирург, который позже удалит рак, также проводил биопсию.

    Диагностическая ценность сывороточных онкомаркеров CEA, CA19-9, CA125, CA15-3 и TPS при метастатическом раке молочной железы

    Это исследование направлено на понимание диагностической ценности сывороточных онкомаркеров карциноэмбрионального антигена (CEA), ракового антигена 19- 9 (CA19-9), раковый антиген 125 (CA125), раковый антиген 15-3 (CA15-3) и тканевый полипептид-специфический антиген (TPS) при метастатическом раке молочной железы (MBC).В период с февраля 2016 г. по июль 2016 г. было набрано 164 пациента с метастатическим раком груди в онкологической больнице Шаньси. 200 пациентов с раком груди без метастазов за тот же период были случайным образом выбраны в качестве контрольной группы. Общие характеристики, иммуногистохимические и патологические результаты были исследованы между двумя группами, и были определены опухолевые маркеры. Были статистические различия в концентрации и положительных показателях CEA, CA19-9, CA125, CA15-3 и TPS между MBC и контрольной группой ( P <0.05). Самая высокая чувствительность была у CEA, а самая высокая специфичность была у CA125 для диагностики MBC при использовании одного опухолевого маркера 56,7% и 97,0% соответственно. Кроме того, для диагностики MBC использовались два опухолевых маркера, причем комбинация CEA и TPS имела наивысшую диагностическую чувствительность - 78,7%, тогда как комбинация CA15-3 и CA125 - имела самую высокую специфичность 91,5%. Анализ опухолевых маркеров 164 МБК показал, что существуют статистические различия в положительных показателях CEA и CA15-3 между метастазами в кости и другими метастазами ( × 2 = 6.00, P = 0,014; χ 2 = 7,32, P = 0,007 соответственно). Значения чувствительности и специфичности комбинации CEA и CA15-3 в диагностике метастазов в кости составили 77,1% и 45,8% соответственно. Положительная частота TPS в группе метастазов в легкие была ниже, чем при других метастазах ( χ 2 = 8,06, P = 0,005). Существовали значительные различия в положительных показателях CA15-3 и TPS между метастазами в печени. и другие метастазы ( χ 2 = 15.42, P <0,001; χ 2 = 9,72, P = 0,002 соответственно). Чувствительность и специфичность комбинации CA15-3 и TPS в диагностике метастазов в печень составила 92,3% и 45,6% соответственно, а частота положительных результатов СЕА при тройном отрицательном метастатическом раке молочной железы ниже, чем при других подтипах ( х ). 2 = 4,80, P = 0,028). Следовательно, сывороточные CEA, CA19-9, CA125, CA15-3 и TPS могут использоваться в диагностике MBC, а различные комбинации онкомаркеров имеют различную диагностическую ценность.

    Послеоперационные простые биохимические маркеры для прогнозирования метастазов в кости у пациентов с раком груди в Египте

    Надя Ю.С. Моркос 1 , Надя И. Захари 2 , Махмуд М. Саид 1 и Мэй М.М. Тадрос 1

    1 Кафедра биохимии, факультет естественных наук, Университет Айн-Шамс, Египет

    2 Отделение биологии рака, Национальный институт рака, Каирский университет, Египет

    Для корреспонденции: Надя Ю.С. Моркос.Эл. Почта: [email protected]

    Аннотация

    Цель: Настоящее исследование было предпринято для выявления популяций пациентов с высоким риском метастазов в кости (BM) в любое время после постановки диагноза операбельного рака груди.

    Объекты и методы: Общее количество 59 случаев рака груди после мастэктомии было разделено на две основные группы, в которые вошли 30 пациентов с радиологически подтвержденным BM и 29 пациентов без метастазов в кости (NBM).Пациенты с NBM ранее наблюдались в течение одного года для наблюдения за развитием метастазов в кости (новые BM). Параметры включали полную картину крови, опухолевые маркеры (карциноэмбриональный антиген и CA 15.3) и некоторые биохимические маркеры (фактор роста эндотелия сосудов и уровни цинка, а также активность кислой фосфатазы и щелочной фосфатазы, устойчивой к тартрату).

    Результаты: Было зарегистрировано значительное повышение уровня карциноэмбрионального антигена и активности щелочной фосфатазы, а также маркеров воспаления и васкуляризации во время первичной диагностики у пациентов с BM по сравнению с пациентами без BM.CA 15.3 был значительно выше в новой группе BM по сравнению с двумя другими группами (пациенты без метастазов в кости [свободный BM] и BM). В соответствии с отношением правдоподобия была предложена панель отдельных рассчитанных и комбинированных маркеров для прогнозирования BM в течение одного года у пациентов с раком молочной железы.

    Заключение: Маркеры васкуляризации и воспаления, а также CA 15.3 позволяют прогнозировать рецидив костной ткани в течение одного года у пациентов с карциномой молочной железы. Мы полагаем, что при валидационных исследованиях рака крайне важно искать маркеры, которые связаны с дометастатическим процессом, и определять, какой тип механизма активен на каждой стадии.

    Ключевые слова: Рак молочной железы, метастазы в кости, маркеры воспаления, маркеры васкуляризации

    Введение

    Рак груди у женщин — самый распространенный тип смертности от рака среди египетских женщин во всем мире [1]. По данным GLOBOCAN 2008, на рак груди приходится 38% всех новых случаев рака в Египте [2]. Средний возраст на момент постановки диагноза на десять лет моложе, чем в Европе и Северной Америке, и значительное количество пациенток находятся в пременопаузе [3].К сожалению, недостаточная информированность населения и нехватка финансовых средств, препятствующие проведению скрининговых и диагностических услуг, снижают шансы на выживание и соответственно высокий уровень смертности [4].

    Процесс метастазирования рака груди, включая посев опухолевых клеток, состояние покоя опухоли и метастатический рост, изучен лишь частично [5]. Кость является первым очагом отдаленного заболевания у 25–40% пациентов с метастатическим раком груди, и до 60–80% пациентов с рецидивирующим раком груди в конечном итоге демонстрируют признаки поражения скелета [6].

    Сложные биологические пути, включая воспаление [7, 8], ангиогенез [9], инвазию [10], активацию остеокластов и деградацию костного матрикса, участвуют в образовании метастазов в кости [5]. Хотя современная диагностика метастазов в кости основывается на методах визуализации костей, они недостаточно чувствительны для раннего обнаружения, инвазивны и дороги в использовании [11].

    За последнее десятилетие было разработано множество суррогатных биомаркеров для обнаружения микрометастазов.Эти биомаркеры открывают возможности для понимания состояния покоя и метастазирования рака и могут помочь предсказать исход и терапевтические решения при постановке диагноза и во время последующего наблюдения за больными раком [12].

    Целью настоящего исследования является проспективное изучение возможности использования простых маркеров и их комбинации в качестве инструмента для обнаружения и прогнозирования метастазов в кости у пациентов с карциномой молочной железы.

    Пациенты и методы

    Пациенты

    Египетские женщины в возрасте 30–69 лет были набраны для этого исследования (2007–2011 гг.) И выбраны из амбулаторной клиники при отделении клинической патологии Национального института рака (NCI) Каирского университета, Египет.Медицинские осмотры проводились врачами отделения медицинской онкологии, а также проводились плановые клинические и патологические обследования. После того, как им был поставлен полный диагноз и была проведена клиническая стадия заболевания в соответствии с классификацией TNM системы TNM Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 59 пациентам была сделана мастэктомия, а затем назначен соответствующий протокол лечения химиотерапией и лучевой терапией. Из этих пациентов у 29 была NBM и у 30 была радиологически подтвержденная BM.Режимы химиотерапии включали либо FAC (5-фторурацил-адриамицин циклофосфамид), либо FEC (5-фторурацил-эпирубицин-циклофосфамид) внутривенно каждые 3 недели в течение шести циклов, а также добавки кальция. Пациенты с БМ получали бисфосфонаты, витамин D и кальций. Другие терапевтические методы включали тамоксифен для гормонально-чувствительных пациентов и герцептин для пациентов с положительным рецептором-2 эпидермального фактора роста (HER2). Пациенты с NBM наблюдались в течение одного года с помощью сканирования костей для мониторинга развития BM.Все субъекты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

    Лабораторные исследования

    Щелочную фосфатазу в сыворотке крови (ЩФ) определяли кинетическим методом с использованием набора для анализа, предоставленного Globe Diagnostic (Италия), активность кислой фосфатазы, устойчивой к тартрату (TRAP5b) плазмы, методом иммуноанализа с использованием набора ELISA (Immunodiagnostic Systems, Великобритания) и плазмы. Уровень карциноэмбрионального антигена (CEA) методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа «ECLIA» с использованием набора для анализа, предоставленного Roche Diagnostics, США.Уровни сывороточного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и CA 15.3 определяли методами иммуноферментного анализа на двойные антитела с использованием наборов ELISA (Signosis, США). Концентрацию цинка в сыворотке крови оценивали методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии с использованием атомно-абсорбционного спектрометра 3100 Perkin Elmer (США) в центральной лаборатории факультета естественных наук Университета Айн-Шамс.

    В настоящем исследовании использовалась комбинация ранее описанных маркеров, которая включала% моноцитов (количество моноцитов [10 7 / л] / количество лейкоцитов [10 9 / л]) × 100 [13] и P2ms [(количество тромбоцитов [10 9 / л]) 2 / (фракция моноцитов [%] × фракция сегментированных нейтрофилов [%])] [14].Точно так же были предложены два новых маркера, которые включают ALP / моно% (щелочная фосфатаза / моноциты%) и VEGF / моно% (фактор роста эндотелия сосудов /% моноцитов).

    Статистические методы

    Результаты были рассчитаны и статистика проанализирована с использованием статистического программного обеспечения SPSS версии 17.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Количественные результаты выражались в виде медианы с минимальными и максимальными значениями. Непараметрический U-критерий Манна-Уитни использовался для сравнения результатов между двумя группами (NBM по сравнению с BM), а тест Краскела-Уоллиса использовался для сравнения количественных результатов среди свободных групп BM, новых групп BM и BM.Были построены кривые рабочих характеристик приемника (ROC) и рассчитана площадь под кривой (AUC) для оценки диагностической точности маркеров. Был проведен кросс-табулированный анализ и рассчитаны значимость (χ 2 ) и отношение правдоподобия (LR) на основе выбранных пороговых значений. ROC-анализ сначала проводился на отдельных маркерах, а затем в комбинации, чтобы изучить потенциал того, что панель маркеров может обеспечить улучшенную производительность [15].

    Результатов

    Характеристики пациентов представлены в таблице 1.Не было значимой корреляции между биомаркерами сыворотки и характеристиками пациентов. У двух пациентов с раком груди из 30 в группе BM были висцеральные метастазы, что не повлияло на общий результат исследования. Маркеры, выбранные для настоящего исследования, были выбраны для покрытия состояния покоя и распространения рака (CA 15.3 и CEA), ангиогенеза и воспаления (VEGF, тромбоциты,% моноцитов,% нейтрофилов, цинк и ЩФ) и костных маркеров (TRAP5b и ALP). Результаты показали, что четыре пациента, у которых в течение одного года развились метастазы в кости (новый BM), хотя изначально были отнесены к группе NBM, имели биохимический профиль, более близкий к тем, у которых был рентгенологически подтвержденный метастаз в кости (BM).Следовательно, результаты сравнивались один раз между двумя начальными группами (NBM по сравнению с BM), а затем пересчитывались путем исключения данных четырех новых пациентов с BM из группы NBM. В результате был получен набор данных, подтверждающих важность выбора подходящих условий и образцов для точной проверки.

    Таблица 1: Исходные характеристики пациентов с раком груди, включенных в исследование.

    Анализы показали значительно повышенный уровень СЕА и активность ЩФ, а также маркеры воспаления (ЩФ / моно% и P2ms) и васкуляризации (VEGF / моно%), и, напротив, значительное снижение% моноцитов во время первичного диагноза у пациентов. с BM по сравнению с таковыми с NBM (таблица 2).CA 15,3 был значительно выше в новой группе BM по сравнению с двумя другими группами (свободный BM и BM; p <0,01) (таблица 3). Пороговое значение 106 Ед / мл для CA 15,3 значительно различается между пациентами, у которых впервые развился BM в течение одного года (100% новых пациентов с BM имели значения CA 15,3 ≥ 106 U / мл) и пациентов без поражения костей или изначально диагностированный BM (100% и 90% пациентов со свободным BM и BM имели CA 15,3 <106 Ед / мл, соответственно) (χ 2 <0.001) (таблица 4). Никаких существенных различий в уровнях TRAP5b, VEGF и цинка не было зарегистрировано во всех сравнениях.

    Таблица 2: Уровень биохимических маркеров на момент постановки диагноза у пациентов с раком груди.

    Таблица 3: Уровень биохимических маркеров на момент диагностики больных раком груди, которые остались свободными, у которых развились или были метастазы в кости в течение одного года.

    Используя пороговое значение 100 пг / мл для VEGF, удалось отсортировать 88.5% пациентов со свободным BM (<100 пг / мл), от 50% пациентов с впервые развившимся BM (≥100 пг / мл) (χ 2 <0,05) (Таблица 4). Следовательно, мы объединили VEGF и% моноцитов в качестве репрезентативных биомаркеров ангиогенеза опухоли. Из анализа ROC соотношение между VEGF и% моноцитов (VEGF / моно%) рассматривалось как ангиогенный маркер со значением отсечения 3,26. Перекрестная таблица показала, что все пациенты, у которых впервые развился BM, и пациенты с исходным BM имели значения VEGF / mono% ≥3,26, по сравнению только с 26.7% пациентов, оставшихся без BM (χ 2 <0,002) (Таблица 4).

    Таблица 4: Перекрестная таблица, показывающая надежность значимых маркеров (одиночных, вычисленных и комбинированных) в прогнозировании метастазов в кости в течение одного года среди всех групп.

    В настоящем исследовании мы обнаружили, что общая ЩФ была повышена у всех пациентов с метастазами в кости; однако значительное увеличение было зарегистрировано только в группе BM по сравнению с группой без BM (Таблица 3).Пороговое значение 119,2 Ед / л для сывороточной ЩФ значительно различается между пациентами с BM и пациентами без поражения костей (NBM; χ 2 <0,001) при первоначальном диагнозе. Соответственно, рассчитав соотношение между ЩФ и% моноцитов и используя пороговое значение 4,9 для такого соотношения, мы смогли различить 72,7% пациентов, у которых изначально был диагностирован НБМ (<4,9), и 90% пациентов, у которых был BM (≥4,9) (χ 2 <0,001). Однако такие различия не достигли значимости, когда мы сравнили свободную BM с новыми группами BM, вероятно, из-за небольшого количества пациентов в последней группе.Интересно, что, используя пороговые значения ALP P2ms, мы обнаружили, что у всех пациентов без метастазов в кости (свободный BM) один или оба маркера были ниже пороговых значений, тогда как 66,7% пациентов с новым BM или 41,7% всех пациентов с метастазами в кости ( все BM) оба маркера были выше указанных значений отсечки. С другой стороны, все пациенты с BM имели VEGF ALP / моно% выше пороговых значений, в то время как 78,6% пациентов со свободным BM имели один или оба вышеупомянутых параметра ниже указанных пороговых значений (χ 2 <0.001). Кроме того, кросс-табуляция показала, что 95,8% всех пациентов с BM имели один или оба VEGF ALP выше пороговых значений, а у 72% пациентов со свободным BM оба показателя были ниже пороговых значений (χ 2 <0,01) (таблицы 4 и 5).

    Результат текущего исследования показал, что сила маркеров (в соответствии с отношением правдоподобия) в прогнозировании метастазов в кости в течение одного года находится в следующем порядке убывания: VEGF ALP; VEGF ALP / моно%; VEGF / моно%; моноциты%; CA 15.3; ALP P2ms; P2ms и VEGF (таблица 4).

    Таблица 5: Перекрестная таблица, показывающая надежность комбинированных маркеров в прогнозировании метастазов в кости в течение одного года (свободный BM по сравнению со всем BM [BM новый BM]).

    Обсуждение

    Метастазы — основная причина смерти от рака, а метастатический каскад — сложный, но неэффективный процесс, который мы только начали понимать недавно [16]. Недавние исследования определяют ключевую роль микросреды опухоли [17, 18] и состояния покоя рака в прогрессировании рака и, как следствие, диагностике и лечении болезни [19].

    Многие прогностические биомаркеры, открытые на сегодняшний день, обычно оцениваются как отдельные маркеры, которые не обладают достаточной специфичностью. Мы согласны с аргументом Чечлинской о том, что большинство исследований прогностических биомаркеров рака с использованием современных технологий методологически ошибочны, поскольку они сравнивают образцы от больных раком с образцами здоровых людей без воспаления [20] или, в лучшем случае, с образцами пациентов с уже метастазировавшими опухолями. В валидационных исследованиях важно определить, есть ли у пациента дремлющее заболевание, и какой тип механизма активен, вместе с его или ее системной воспалительной реакцией [21].

    Сравнение опухолевых маркеров CA 15.3 и CEA у пациентов с NBM и BM показало, что только CEA показал значительное (p <0,05) увеличение в группе BM; однако после перераспределения пациентов на три группы мы обнаружили, что CA15.3 был значительно выше (p <0,01) в новой группе BM по сравнению с группами без BM и BM. Для маркера СЕА такого изменения в структуре не наблюдалось. О сопоставимых результатах сообщили Даффи [22] и Евангелиста и др. [23], которые показали увеличение CA 15.3 в течение одного года связано с рецидивом заболевания.

    Наши результаты согласуются с несколькими исследованиями, что означает, что CA 15.3, который выявляет растворимые формы онкопротеина MUC1, полезен для мониторинга терапии у пациентов с метастатическим заболеванием [24–27]. Мы также обнаружили, что повышение CA 15.3 не зависело от размера опухоли, статуса подмышечных узлов и других участков метастазирования, что соответствует предыдущим результатам [22, 28]. В отличие от Даффи и др. [25], которые выявили, что основное ограничение CA 15.3 в качестве маркера рака молочной железы заключается в том, что уровни сыворотки крови редко повышаются у пациентов с ранним или локализованным заболеванием, мы считаем, что этот факт подходит для выявления пациентов с риском развития рецидива в течение одного года.

    Воспаление и ангиогенез являются отличительными признаками рака, и вместе они играют важную роль на всех стадиях прогрессирования рака, когда их трудно отделить друг от друга. Воспаление провоцирует и способствует канцерогенезу, создавая тканевое микроокружение, которое может усиливать инвазию, миграцию и ангиогенез [29].Изменение фенотипа опухоли с ангиостатического на ангиогенный известно как ангиогенный переключатель, который помогает опухоли выйти из состояния покоя. Согласно этой концепции, баланс проангиогенных и антиангиогенных факторов в конечном итоге будет определять статус активации переключателя [30]. Большинство солидных опухолей инфильтрируются различными клетками, такими как опухолевые макрофаги (ТАМ), моноциты, нейтрофилы и тромбоциты. Предполагается, что рекрутированные моноциты дифференцируются в макрофаги, которые высвобождают множество факторов, включая VEGF, который способствует инвазии [31, 32].Точно так же нейтрофилы рекрутируются опухолевыми клетками, где они секретируют мощные проангиогенные факторы, включая VEGF [33].

    В различных исследованиях оценивали процентное содержание VEGF и моноцитов отдельно в качестве маркеров васкуляризации [20, 30, 34–36]. Насколько нам известно, мы предложили здесь соотношение между VEGF и процентным содержанием моноцитов в качестве нового маркера васкуляризации рака груди. Однако это соотношение требует дальнейших проверочных исследований.

    Цинк (Zn) является антиоксидантом или поглотителем свободных радикалов.Изменение уровня цинка в крови онкологических больных может быть причиной возникновения злокачественной опухоли [37]. Другая важная роль цинка — в процессе ангиогенеза, когда он активирует матриксные металлопротеиназы (ММП), особенно в условиях гипоксии [38]. В настоящем исследовании, хотя уровень цинка в крови был ниже у пациентов с новой BM, различия между исследуемыми группами не достигли значимости.

    Вклад тромбоцитов в прогрессирование рака — новая область исследовательского интереса.Сложные взаимодействия между опухолевыми клетками и циркулирующими тромбоцитами играют важную роль в росте и распространении рака, и все больше данных подтверждают роль физиологических рецепторов тромбоцитов и агонистов тромбоцитов в метастазах рака и ангиогенезе [19, 39–41]. Boucharaba et al [42] охарактеризовали две роли тромбоцитов в метастазировании: как прямой источник митогенов опухолевых клеток и как косвенный активатор активности остеокластов в костном микроокружении.

    Обратная корреляция между% тромбоцитов и моноцитов и% сегментированных нейтрофилов (известная как P2ms) недавно была использована в качестве неинвазивного теста на фиброз печени [14, 43, 44].Соответственно, мы рассмотрели возможность использования P2ms в качестве прогностического маркера воспаления у больных раком груди. Насколько нам известно, это первое исследование, подтверждающее диагностическую точность P2ms для выявления воспаления при раке груди с BM. Перекрестная таблица показала, что пороговое значение 105,76 для P2ms значительно различается между пациентами, у которых не было BM (88,9% пациентов со свободным BM имели значения <105,76), и теми, у кого впервые развился или изначально был поставлен диагноз BM (66.7% пациентов обеих групп имели значения ≥105,76).

    Согласно данным, полученным в результате нескольких исследований, маркеры метаболизма костей могут быть дополнительным полезным неинвазивным диагностическим и прогностическим инструментом для улучшения лечения рака [45, 46]. Можно проанализировать два разных типа маркеров метаболизма костной ткани: маркеры резорбции кости (такие как тартрат-резистентная кислая фосфатаза) и маркеры образования кости (например, щелочная фосфатаза).

    Изоформа 5b (TRAP5b) кислой фосфатазы, устойчивой к тартрату, является биохимическим маркером количества и активности остеокластов.Растущее количество доказательств продемонстрировало, что сывороточный TRAP5b является полезным маркером резорбции кости и является одним из многих маркеров, которые были изучены как суррогатный маркер BM у онкологических больных [45, 47, 48].

    Не удалось продемонстрировать статистически значимую разницу в активности TRAP5b среди всех групп в настоящем исследовании. Хунг и Оремек [48] сделали аналогичный вывод. Другие авторы обследовали здоровых женщин и пациентов с раком груди при первичном диагнозе без признаков костных метастазов и не обнаружили каких-либо различий в активности TRAP5b, тогда как значительная разница наблюдалась у пациентов, у которых были впервые диагностированы костные метастазы [47, 49, 50].Эти различия были объяснены Wu et al [51], которые предполагали, что сывороточная активность TRAP5b может быть повышена не у всех пациентов с раком груди с BM, а только у пациентов с обширными метастазами.

    Общая щелочная фосфатаза (ЩФ) является маркером образования кости, используемым в качестве стандартного маркера поражения скелета; однако в различных публикациях указывалось на тот факт, что специфическая для кости ALP является лучшим выбором в качестве индекса формирования кости из-за ее более высокой специфичности для кости [52].Общая ЩФ является наиболее часто используемым маркером для обнаружения повышенного костеобразования при метастатическом раке простаты и груди [45, 46, 53]. ЩФ также считается воспалительным маркером у онкологических больных, и его повышение коррелирует с другими воспалительными маркерами, такими как высокий С-реактивный белок, низкий уровень цинка в крови и снижение общей выживаемости онкологических больных [54–56]. В соответствии с предыдущими исследованиями [54–56], наши результаты показывают, что маркеры воспаления могут быть использованы для прогнозирования рецидива костей у пациентов с раком груди.

    Вывод

    Наша относительно небольшая популяция исследования ограничивает прогностическую силу представленных здесь панелей, но преимущества сывороточного биомаркера и мультимаркерного подхода четко проиллюстрированы, и дальнейшие исследования с использованием более крупных клинических групп вполне оправданы. Это исследование демонстрирует, что простой образец крови содержит информацию о рецидиве опухоли у пациентов с раком груди и приносит пользу существующим клиническим предикторам. Мы доказываем важность определения наличия у пациента скрытой болезни вместе с ее системным воспалительным ответом, чтобы улучшить валидацию прогностических маркеров.

    Благодарности

    Авторы выражают благодарность доктору Ола Мохамед Реда Хоршид, доценту медицинской онкологии Национального института рака Каирского университета, за ее сотрудничество и помощь в сборе образцов.

    Список литературы

    1. Салем А.А.С., Салем МАЕ и Аббас Х. (2010) Рак молочной железы: операция в Институте рака Южного Египта Рак 2 1771–8 DOI: 10.3390 / Cancers2041771

    2.Ферлей Дж., Шин Х. Р., Брей Ф., Форман Д., Мазерс С. и Паркин Д. М. (2010) Оценки мирового бремени рака в 2008 г .: GLOBOCAN 2008 Int J Cancer 12 72893–917 DOI: 10.1002 / ijc. 25516

    3. Дей С., Солиман А.С., Хаблас А., Сейфельдейн И.А., Исмаил К., Рамадан М., Эль-Хамзави Х., Уилсон М.Л., Банерджи М. и Боффетта П. (2010). Различия между городскими и сельскими районами в заболеваемости раком груди в Египте (1999–2006 гг.) Грудь 19 417–23 DOI: 10.1016 / j.breast.2010.04.005 PMID: 20452771

    4. Завилла Н. (2011) Рак груди в Египте: информационный бюллетень The Health 2 8–10

    5. Феллер Л., Крамер Б. и Леммер Дж. (2011) Краткое описание метастатической болезни костей Cancer Cell Int 11 24–9 DOI: 10.1186 / 14752867-11-24 PMID: 21794164 PMCID: 3160351

    6. Корде Л.А. и Гралоу Дж. Р. (2011) Можем ли мы предсказать, кто подвергается риску развития метастазов в кости при раке груди? J Clin Oncol 29 3600–4 DOI: 10.1200 / JCO.2011.35.7038 PMID: 21859994

    7. Mantovani A, Allavena P, Sica A and Balkwill F (2008) Воспаление, связанное с раком Природа 454 436–44 DOI: 10.1038 / nature07205 PMID: 18650914

    8. Zhao Y, Kong X, Li X, Yan S, Yuan C, Hu W и Yang Q (2011) Метадгерин опосредует индуцированную липополисахаридами миграцию и инвазию клеток рака груди PLoS One 6 e29363 DOI: 10.1371 / журнал.pone.0029363 PMID: 22195048 PMCID: 3241708

    9. Hillen F и Griffioen AW (2007) Васкуляризация опухоли: прорастание ангиогенеза и за его пределами Метастаз рака Rev 26 489–502 DOI: 10.1007 / s10555-007-9094-7 PMID: 17717633

    10. Кумар С., Уивер В.М. (2009). Механика, злокачественные новообразования и метастазы: силовое путешествие опухолевой клетки Метастаз рака Ред. 28 113-27 DOI: 10.1007 / s10555-008-9173-4 PMID: 1

    73 PMCID: 2658728

    11.Huang Q и Ouyang X (2012) Биохимические маркеры для диагностики метастазов в кости: клинический обзор Эпидемиол рака 36 94–8 DOI: 10.1016 / j.canep.2011.02.001

    12. Гергес Н. и Джабадо Н. (2010) Биомаркеры при онкологических микрометастазах: где мы находимся? Биоанализ 2 881–99 DOI: 10.4155 / bio.10.49 PMID: 21083219

    13. Elias EG, Leuchten JM, Buda BS и Brown SD (1986) Прогностическое значение исходного процентного содержания мононуклеарных клеток у пациентов с эпидермоидной карциномой головы и шеи Am J Surg 152 487–90 PMID: 3777326

    14.Kwak MS, Lee JH, Chung GE, Yu SJ, Jung EU, Kim BH, Choi DH, Kim HY, Kim SH, Lee JM, Lee JY, Kim YJ, Yoon JH и Lee HS (2011) Низкое значение P2 / MS является независимым фактором риска раннего рецидива гепатоцеллюлярной карциномы после радиочастотной абляционной терапии Гепатогастроэнтерология 58 147–52 PMID: 21510303

    15. Пинский П.Ф. и Чжу С.С. (2011) Построение мультимаркерных алгоритмов для прогнозирования заболеваний — роль корреляций между маркерами Biomark Insights 6 83–93 DOI: 10.4137 / BMI.S7513 PMID: 21

    9 PMCID: 3169344

    16. Mina LA и Sledge GW Jr (2011) Переосмысление метастатического каскада как терапевтической мишени Nat Rev Clin Oncol 83 25–32

    17. Ungefroren H, Sebens S, Seidl D, Lehnert H и Hass R (2011) Взаимодействие опухолевых клеток с микроокружением Сигнал клеточного сообщества 9 18 DOI: 10.1186 / 1478-811X-9-18 PMID: 21

    4 PMCID: 3180438

    18.Fan F, Schimming A, Jaeger D и Podar K (2012) Нацеливание на микросреду опухоли: фокус на ангиогенез J Oncol 2012 281261 DOI: 10.1155 / 2012/281261

    19. Calorini L и Bianchini F (2010) Экологический контроль инвазивности и метастатического распространения опухолевых клеток: роль взаимодействий между опухолевыми клетками и клетками-хозяевами Сигнал клеточного сообщества 8 24 PMID: 20822533 PMCID: 2945354

    20.Chechlinska M, Kowalewska M и Nowak R (2010) Системное воспаление как фактор, влияющий на открытие и проверку биомаркеров рака Nat Rev Cancer 10 2–3 PMID: 20050335

    21. Carlsson A, Wingren C, Kristensson M, Rose C, Fernö M, Olsson H, Jernström H, Ek S, Gustavsson E, Ingvar C, Ohlsson M, Peterson C и Borrebaeck CA (2011) Портреты молекулярной сыворотки у пациентов с первичный рак молочной железы предсказывает развитие отдаленных метастазов Proc Natl Acad Sci USA 108 14252–7 DOI: 10.1073 / pnas.1103125108 PMID: 21844363 PMCID: 3161545

    22. Даффи MJ (2006) Сывороточные опухолевые маркеры рака груди: имеют ли они клиническую ценность? Clin Chem 52 345–51 DOI: 10.1373 / Clinchem.2005.059832 PMID: 16410341

    23. Evangelista L, Baretta Z, Vinante L, Cervino AR, Gregianin M, Ghiotto C, Bozza F и Saladini G (2011) Может ли серийное определение CA15.3 в сыворотке улучшить диагностическую точность ПЭТ / КТ ?: результаты из небольшое население с предыдущим раком груди Ann Nucl Med 25 469–77 DOI: 10.1007 / s12149-011-0488-9 PMID: 21476056

    24. Bernier AJ, Zhang J, Lillehoj E, Shaw AR, Gunasekara N и Hugh JC (2011) Цитоплазматические димеры MUC1, не связанные цистеином, необходимы для рекрутирования Src и инвазии клеток, индуцированной связыванием ICAM-1 Рак молочной железы 10 93 DOI: 10.1186 / 1476-4598-10-93 PMID: 21798038 PMCID: 3161956

    25. Даффи MJ, Evoy D и McDermott EW (2010) CA 15.3: использование и ограничения в качестве биомаркера рака груди Clin Chim Acta 411 1869–74 DOI: 10.1016 / j.cca.2010.08.039 PMID: 20816948

    26. Kufe DW (2009) Муцины при раке: функция, прогноз и терапия Nat Rev Cancer 9 874–85 DOI: 10.1038 / nrc2761 PMID: 19935676

    27. Zhao X, Xu X, Zhang Q, Jia Z, Sun S, Zhang J, Wang B, Wang Z and Hu X (2011) Прогностическая и прогностическая ценность клинических и биохимических факторов у пациентов с раком груди с метастазами в кости, получающих « метрономическая »золедроновая кислота BMC Cancer 11 403 DOI: 10.1186 / 1471-2407-11-403 PMID: 21936956 PMCID: 3196722

    28. Yerushalmi R, Tyldesley S, Kennecke H, Speers C, Woods R, Knight B и Gelmon KA (2012) Онкомаркеры в подтипах метастатического рака груди: частота повышения и корреляция с исходом Ann Oncol 23 338 –45 DOI: 10.1093 / annonc / mdr154

    29. Kelly-Spratt KS, Pitteri SJ, Gurley KE, Liggitt D, Chin A, Kennedy J, Wong CH, Zhang Q, Buson TB, Wang H, Hanash SM и Kemp CJ (2011) Профили протеома плазмы, связанные с воспалением, ангиогенез и рак PLoS One 6 e19721 DOI: 10.1371 / journal.pone.0019721 PMID: 21589862 PMCID: 3093388

    30. Ch’ng ES, Jaafar H и Tuan Sharif SE (2011) Ангиогенез опухоли груди и опухолевые макрофаги: взгляд гистопатолога Patholog Res Int 2011 572706

    31. Мердок С., Джаннудис А. и Льюис С.Е. (2004) Механизмы, регулирующие рекрутирование макрофагов в гипоксические области опухолей и другие ишемические ткани Кровь 104 2224–34 DOI: 10.1182 / кровь-2004-03-1109 PMID: 15231578

    32. Rogers TL и Holen I (2011) Макрофаги опухоли как потенциальные мишени для бисфосфонатов J Transl Med 9 177 DOI: 10.1186 / 1479 5876-9-177 PMID: 22005011 PMCID: 3215187

    33. Tazzyman S, Lewis CE, Murdoch C (2009) Нейтрофилы: ключевые медиаторы опухолевого ангиогенеза Int J Exp Pathol 90 222–31 DOI: 10.1111 / j.1365-2613.2009.00641.x PMID: 19563607

    34.Rüegg C (2006) Лейкоциты, воспаление и ангиогенез при раке: фатальное влечение J Leukoc Biol 80 682–4 DOI: 10.1189 / jlb.0606394 PMID: 16849612

    35. Angelillo-Scherrer A (2012) Микрочастицы, происходящие из лейкоцитов, в сосудистом гомеостазе Circ Res 110 356–69 DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.110.233403 PMID: 22267840

    36. Porrata LF, Ristow K, Colgan JP, Habermann TM, Witzig TE, Inwards DJ, Ansell SM, Micallef IN, Johnston PB, Nowakowski GS, Thompson C и Markovic SN (2012) Соотношение лимфоцитов / моноцитов периферической крови при диагностике и выживаемость при классической лимфоме Ходжкина Haematologica 97 262–9 DOI: 10.3324 / haematol.2011.050138 PMCID: 3269488

    37. Milde D, Altmannova K, Vyslouzil K and Stuzka V (2005) Уровни микроэлементов в сыворотке крови и ткани толстой кишки при колоректальном раке Химические документы — Словацкая академия наук 59 157–60

    38. Sheffer M, Simon AJ, Jacob-Hirsch J, Rechavi G, Domany E, Givol D and D’Orazi G (2011) Полногеномный анализ раскрывает изменение индуцированных гипоксией изменений экспрессии генов в клетках рака толстой кишки посредством добавка цинка Oncotarget 2 1191–202 PMID: 22202117

    39.Belting M, Ahamed J и Ruf W. (2005) Сигнализация пути коагуляции тканевого фактора при ангиогенезе и раке Arterioscler Thromb Vasc Biol 25 1545–50 DOI: 10.1161 / 01.ATV.0000171155.05809.bf PMID: 15

    5

    40. Peddareddigari В.Г., Ван Д. и Дюбуа Р.Н. (2010) Микроокружение опухоли в колоректальном канцерогенезе Микроокружение рака 3 149–66 DOI: 10.1007 / s12307-010-0038-3

    41.Bambace NM и Holmes CE (2011) Вклад тромбоцитов в прогрессирование рака J Thromb Haemost 9 237–49 DOI: 10.1111 / j.1538-7836.2010.04131.x

    42. Boucharaba A, Serre CM, Grès S, Saulnier-Blache JS, Bordet JC, Guglielmi J, Clézardin P и Peyruchaud O (2004) Лизофосфатидная кислота, полученная из тромбоцитов, поддерживает прогрессирование остеолитических метастазов в кости при раке груди J Clin. Инвестируйте 114 1714–25 PMID: 15599396 PMCID: 535068

    43.Yu SJ, Lee JH, Chung GE, Lee CH, Cho EJ, Jang ES, Kwak MS, Kim YJ, Yoon JH, Jang JJ and Lee HS (2010) Валидация P2 / MS для отражения фиброза печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой Корейский J Hepatol 16 389–96 DOI: 10.3350 / kjhep.2010.16.4.389

    44. Yu SJ, Kim DH, Lee JH, Chung GE, Yim JY, Park MJ, Kim YJ, Yoon JH, Jang JJ и Lee HS (2011) Валидация P2 / MS и других неинвазивных систем оценки фиброза у населения Кореи. с неалкогольной жировой болезнью печени Корейский J Гастроэнтерол 57 19–27 DOI: 10.4166 / kjg.2011.57.1.19 PMID: 21258197

    45. Voorzanger-Rousselot N, Juillet F, Mareau E, Zimmermann J, Kalebic T. and Garnero P (2006) Ассоциация 12 сывороточных биохимических маркеров ангиогенеза, опухолевой инвазии и обновления костной ткани с метастазами в кости от рака груди: поперечный и продольный оценка Br J Рак 95 506–14 DOI: 10.1038 / sj.bjc.6603285 PMID: 16880790

    46. ​​Uccello M, Malaguarnera G, Vacante M и Motta M (2011) Уровни сиалопротеинов в сыворотке крови и метастазы в кости J Cancer Res Ther 7 115–9 DOI: 10.4103 / 0973-1482.82912 PMID: 21768695

    47. Chao TY, Wu YY и Janckila AJ (2010) Тартрат-резистентная изоформа кислой фосфатазы 5b (TRACP5b) как производитель сыворотки при раке с метастазами в кости Clin Chim Acta 411 1553–64 DOI: 10.1016 / j .cca.2010.06.027 PMID: 20599857

    48. Hung MJ и Oremek GM (2011) Значение TRACP5b как диагностического маркера для выявления метастазов в кости у пациентов с раком груди Eur J Gynaecol Oncol 32 615–8

    49.Capeller B, Caffier H, Sütterlin MW и Dietl J (2003) Оценка тартрат-устойчивой кислой фосфатазы (TRAP) 5b в качестве сывороточного маркера метастазов в кости при раке груди человека Anticancer Res 231011–16

    50. Chao TY, Ho CL, Lee SH, Chen MMJ, Janckila AJ and Yam LT (2004) Устойчивая к тартрату кислотная фосфатаза 5b как сывороточный маркер метастазов в кости у пациентов с раком груди J Biomed Sci 11511–16

    51. Wu YY, Janckila AJ, Ku CH, Yu CP, Yu JC, Lee SH, Liu HY, Yam LT and Chao TY (2010) Активность кислой фосфатазы 5b, устойчивой к тартрату, в сыворотке как прогностический маркер выживаемости при раке молочной железы с метастазы в кости BMC Cancer 10 158 DOI: 10.1186 / 14712407-10-158 PMID: 20416078 PMCID: 2873389

    52. Leeming DJ, Hegele A, Byrjalsen I, Hofmann R, Qvist P, Karsdal MA, Schrader AJ, Wagner R and Olbert P (2008) Биохимические маркеры для мониторинга ответа на терапию: доказательства более высокой костной специфичности с помощью нового маркера по сравнению с обычными маркерами Биомаркеры эпидемиологии рака Пред. 17 1269–76 DOI: 10.1158 / 1055-9965.EPI-07-2697 PMID: 18483350

    53. Fohr B, Dunstan CR и Seibel MJ (2003) Клинический обзор 165: маркеры ремоделирования кости при метастатической болезни костей J Clin Endocrinol Metab 88 5059–75 DOI: 10.1210 / jc.2003-030910 PMID: 14602728

    54. McMillan DC, Sattar N, Talwar D, O’Reilly DS и McArdle CS (2000) Изменения концентраций микронутриентов у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта после противовоспалительного лечения Питание 16 425–8 DOI: 10.1016 / S0899- 9007 (00) 00270-7 PMID: 10869897

    55. Brown DJ, Milroy R, Preston T and McMillan DC (2007) Взаимосвязь между прогностической оценкой на основе воспаления (Glasgow Prognostic Score) и изменениями биохимических показателей сыворотки у пациентов с распространенным раком легких и желудочно-кишечного тракта J Clin Pathol 60 705–8 DOI: 10.1136 / jcp.2005.033217

    56. Proctor MJ, Morrison DS, Talwar D, Balmer SM, O’Reilly DS, Foulis AK, Horgan PG и McMillan DC (2011) Прогностическая оценка на основе воспаления (mGPS) предсказывает выживаемость рака независимо от локализации опухоли: Глазго Исследование исходов воспаления Br J Рак 104 726–34 DOI: 10.1038 / sj.bjc.6606087 PMID: 21266974 PMCID: 3049591

    Остеосаркома: история болезни, патофизиология, этиология

  • Маруланда Г.А., Хендерсон Е.Р., Джонсон Д.А., Летсон Г.Д., Чеонг Д.Варианты ортопедической хирургии для лечения первичной остеосаркомы. Борьба с раком . 2008 15 января (1): 13-20. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Vander Griend RA. Остеосаркома и ее варианты. Ортоп Клин Норт Ам . 1996, 27 июля (3): 575-81. [Медлайн].

  • Пельтье LF. Опухоли костей и мягких тканей. Ортопедия: история и иконография . Сан-Франциско: Норман Паблишинг; 1993. 264-91.

  • Кампаначчи М.Предисловие. Опухоли костей и мягких тканей: клинические характеристики, визуализация, патология и лечение . 2-е изд. Нью-Йорк: Спрингер-Верлаг; 1999.

  • Weis LD. Распространенные злокачественные опухоли костей: остеосаркома. Саймон М.А., Спрингфилд Д., ред. Хирургия опухолей костей и мягких тканей . Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен; 1998. 265-74.

  • Горлик Р., Джейнвей К., Марина Н. Остеосаркома. Pizzo PA, Poplack DG, ред. Принципы и практика детской онкологии .7-е изд. Филадельфия: Вольтерс Клувер; 2016. 876-97.

  • Arceci RJ, Weinstein HJ. Неоплазия. Макдональд М.Г., Сешия ММК, ред. Неонатология Эйвери: патофизиология и лечение новорожденных . 7-е изд. Филадельфия: Вольтерс Клувер; 2016. 1048-60.

  • Ким С.Ю., Хельман Л.Дж. Стратегии изучения новых подходов к исследованию и лечению остеосаркомы. Cancer Treat Res . 2010. 152: 517-528. [Медлайн].

  • Кларк Дж. К., Дасс Ч. Р., Чунг П. Ф.Обзор клинических и молекулярных прогностических факторов при остеосаркоме. J Cancer Res Clin Oncol . Март 2008 г., 134 (3): 281-97. [Медлайн].

  • Pochanugool L, Subhadharaphandou T, Dhanachai M, et al. Факторы прогноза среди 130 пациентов с остеосаркомой. Clin Orthop Relat Res . 1997 Декабрь 345: 206-14. [Медлайн].

  • Tsuchiya H, Tomita K. Прогноз остеосаркомы, вылеченной хирургической операцией по спасению конечностей: десятилетнее межгрупповое исследование в Японии. JPN J Clin Oncol . 1992 22 октября (5): 347-53. [Медлайн].

  • Тейлор В.Ф., Айвинс Дж.С., Унни К.К. и др. Прогностические переменные при остеосаркоме: мультиинституциональное исследование. Национальный институт рака . 1989, 4 января. 81 (1): 21-30. [Медлайн].

  • Hudson M, Jaffe MR, Jaffe N, et al. Детская остеосаркома: терапевтические стратегии, результаты и прогностические факторы, основанные на 10-летнем опыте. Дж. Клин Онкол . 1990 декабрь.8 (12): 1988-97. [Медлайн].

  • Meyer WH, Schell MJ, Kumar AP, et al. Торакотомия при метастатической остеосаркоме в легкие. Анализ прогностических показателей выживаемости. Рак . 1987 15 января. 59 (2): 374-9. [Медлайн].

  • Ян Дж., Ян Д., Когделл Д., Ду Х, Ли Х, Панг И и др. Амплификация гена APEX1 и сверхэкспрессия его белка при остеосаркоме: корреляция с рецидивом, метастазированием и выживаемостью. Технол Рак Рес Лечить .2010 апр. 9 (2): 161-9. [Медлайн].

  • Kubista B, Klinglmueller F, Bilban M, Pfeiffer M, Lass R, Giurea A, et al. Анализ микроматрицы идентифицирует различные профили экспрессии генов, связанные с гистологическим подтипом остеосаркомы человека. Инт Ортоп . 2011 марта, 35 (3): 401-11. [Медлайн].

  • Mirabello L, Troisi RJ, Savage SA. Заболеваемость остеосаркомой и выживаемость с 1973 по 2004 год: данные Программы эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов. Рак . 2009 г. 1. 115 (7): 1531-43. [Медлайн].

  • Punzalan M, Hyden G. Роль физиотерапии и трудотерапии в реабилитации детей и подростков с остеосаркомой. Cancer Treat Res . 2010. 152: 367-84. [Медлайн].

  • Song WS, Kong CB, Jeon DG, Cho WH, Kim MS, Lee JA и др. Прогноз остеосаркомы конечностей у пациентов в возрасте 40-60 лет: когортное исследование в одном институте. Eur J Surg Oncol . 2010 май. 36 (5): 483-8. [Медлайн].

  • Bu J, Li H, Liu LH, Ouyang YR, Guo HB, Li XY и др. Сверхэкспрессия P16INK4a и выживаемость у пациентов с остеосаркомой: метаанализ. Инт Дж. Клин Эксперт Патол . 2014. 7 (9): 6091-6. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ma W, Zhang X, Chai J, Chen P, Ren P, Gong M. Циркулирующий miR-148a является важным диагностическим и прогностическим биомаркером для пациентов с остеосаркомой. Биол опухолей . 2014 Декабрь 35 (12): 12467-72. [Медлайн].

  • Чжао В., Сюй Х. Высокая экспрессия TRPM8 предсказывает плохой прогноз у пациентов с остеосаркомой. Онкол Летт . 2016 12 августа (2): 1373-1379. [Медлайн].

  • Ким М.С., Ли С.И., Чо У. и др. Исходный размер опухоли позволяет прогнозировать гистологический ответ и выживаемость у пациентов с локализованной остеосаркомой. 1: J Surg Oncol . 2008 12 февраля. 97 (5): 456-61. [Медлайн].

  • Кубо Т., Фурута Т., Йохан М.П., ​​Адачи Н., Очи М.Анализ процента наклона динамической магнитно-резонансной томографии для оценки химиотерапевтического ответа остеосаркомы или саркомы Юинга: систематический обзор и метаанализ. Скелетная радиология . 2016 Сентябрь 45 (9): 1235-42. [Медлайн].

  • Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. Система для хирургической постановки опорно-двигательного аппарата саркомы. Clin Orthop Relat Res . 1980 ноябрь-декабрь. 153: 106-20. [Медлайн].

  • Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA.Обзор текущих концепций. Хирургическая постановка опорно-двигательного аппарат саркомы. J Bone Joint Surg Am . 1980 сентябрь 62 (6): 1027-30. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Boriani S, Weinstein JN, Biagini R. Первичные опухоли костей позвоночника. Терминология и хирургическая стадия. Позвоночник . 1997 1 мая. 22 (9): 1036-44. [Медлайн].

  • Hart RA, Boriani S, Biagini R, Currier B, Weinstein JN. Система для хирургического стадирования и лечения опухолей позвоночника.Исследование клинических результатов гигантоклеточных опухолей позвоночника. Позвоночник . 1997, 1 августа, 22 (15): 1773-82; обсуждение 1783. [Medline].

  • Винкельманн WW. Ротационная пластика. Ортоп Клин Норт Ам . 1996, 27 июля (3): 503-23. [Медлайн].

  • [Руководство] Руководство NCCN по клинической практике в онкологии. Рак кости. Версия 1.2020. Национальная всеобъемлющая онкологическая сеть. Доступно по адресу http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bone.pdf. 12 августа 2019 г .; Доступ: 1 июля 2020 г.

  • [Рекомендации] Casali PG, Bielack S, Abecassis N, Aro HT, Bauer S, Biagini R, et al. Костные саркомы: Руководство по клинической практике ESMO-PaedCan-EURACAN по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол . 2018 г., 1. 29 (Приложение_4): iv79-iv95. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ottaviani G, Robert RS, Huh WW, Jaffe N. Функциональные, психосоциальные и профессиональные результаты у длительно переживших остеосаркомы нижних конечностей: ампутация против спасения конечности. Cancer Treat Res . 2010. 152: 421-36. [Медлайн].

  • Джейнвей К.А., Гриер HE. Последствия медикаментозной терапии остеосаркомы: обзор редких случаев острой токсичности и поздних эффектов. Ланцет Онкол . 2010 июл.11 (7): 670-8. [Медлайн].

  • Blattmann C, Oertel S, Schulz-Ertner D, Rieken S, Haufe S, Ewerbeck V и др. Нерандомизированное исследование терапии для определения безопасности и эффективности лучевой терапии тяжелыми ионами у пациентов с неоперабельной остеосаркомой. BMC Рак . 2010 марта 12, 10:96. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Vos HI, Coenen MJ, Guchelaar HJ, Te Loo DM. Роль фармакогенетики в лечении остеосаркомы. Наркотики Сегодня . 2016 21 ноября (11): 1775-1786. [Медлайн].

  • Ян Дж. З., Ма SR, Ронг XL, Чжу MJ, Цзи QY, Мэн Л. Дж. И др. Характеристика подлиний остеосаркомы с множественной лекарственной устойчивостью и молекулярные механизмы устойчивости. Мол Мед Реп .2016 14 октября (4): 3269-76. [Медлайн].

  • Xiao X, Wang W, Wang Z. Роль химиотерапии при метастатической, рецидивирующей и рефрактерной остеосаркоме. Детские лекарства . 2014 16 декабря (6): 503-12. [Медлайн].

  • Марина Н.М., Смеланд С., Белак С.С., Бернштейн М., Йович Г., Крайло М.Д. и др. Сравнение MAPIE и MAP у пациентов с плохим ответом на предоперационную химиотерапию по поводу недавно диагностированной остеосаркомы высокой степени (EURAMOS-1): открытое международное рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Онкол . 2016 17 октября (10): 1396-1408. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Mankin HJ, Lange TA, Spanier SS. Опасности биопсии у пациентов со злокачественными первичными опухолями костей и мягких тканей. J Bone Joint Surg Am . 1982 Октябрь 64 (8): 1121-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Манкин Х.Дж., Манкин С.Дж., Саймон М.А. Еще раз об опасностях биопсии. Члены Musculoskeletal общества Опухоли. J Bone Joint Surg Am .1996 май. 78 (5): 656-63. [Медлайн].

  • Крейг Ф.С. Биопсия тела позвонка. J Bone Joint Surg Am . 1956, январь, 38-А (1): 93-102. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Белковые опухолевые маркеры

    etal

    etal

    16

    16

    80

    CA1960 -4

    9166 0 Анализ мутации EGFR

    Рецептор

    916 ER) 161 916Ap 916L

    9166 1 9166 и модуляторы

    60

    Нуклеарная матрица N1660, белки и модуляторы

    9165 9

    60 60 60

    60 ткань легкого

    60

    60 белки легких

    Тироглобулин

    Онкофетальные антигены Альфа-фетопротеин AFP опухоли печени, зародышевых клеток, яичников, яичка
    Онкофетал-антигены CE1661 6AM 916AC5 , колоректальный, грудь, щитовидная железа
    Онкофетальные антигены CEACAM6 CEACAM6 пищевод, желчный проток, колоректальный, молочная железа, щитовидная железа
    esophagea
    916AC-антигена 9166A-916A-916A-916-антиген 916AC , колоректальный, грудной, щитовидный
    Онкофетальные антигены CEACAM7 CEACAM7 пищевод, желчный проток, колоректальный, грудь, щитовидная железа
    9161

    916gens антигена Tumor
    Муравей, ассоциированный с опухолью igens CA15-3 MUC1 грудная клетка
    Ассоциированные с опухолью антигены CA19-9 поджелудочная железа, желчный пузырь, желчный проток, желчный проток, желудочно-кишечный тракт 80

    желчный проток, рак желудка
    Антигены, ассоциированные с опухолью CA125 MUC16 яичник
    Горы и рецепторы C1660GB

    GB

    GP

    GP

    GA 916ropionin

    , CGB хориокарцинома, тестикулярная
    Гормоны и рецепторы Кальцитонин CALC1 медуллярный рак щитовидной железы
    Гормоны и рецепторы611616 916nd 916 916 916nd 916 CH2 916
    Hormes и рецепторы EGFR немелкоклеточный рак легкого
    Hormes и рецепторы Рецептор эстрогена (ER) ESR1 груди
    ESR2 грудная клетка
    Hormes и рецепторы HER2 / neu ERBB2 грудь, желудок, пищевод
    916L 916A 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L 916L

    916A
    Hormes и рецепторы Рецептор прогестерона (PGR) PGR грудка
    Hormes и рецепторы Рецептор трансферрина TFRC 6 Trast

    6 916 6 916 6 916 6 916 6 916 916 6 916 TTR яичник 916 70

    Ферменты и модуляторы Щелочная фосфатаза (кость) ALPL кость
    Ферменты и модуляторы BCR / ABL1 BCR / ABL1 острая миелемия, острая миокелемия, острая миеломия, 916L1, хроническая миелемия, острая миеломия, 9161
    Ферменты и модуляторы BRAF V600E BRAF Кожная меланома и колоректальный рак
    Ферменты и модуляторы KIT61 61

    Мюслительная опухоль Анализ мутаций KRAS KRAS колоректальный немелкоклеточный рак легкого
    Ферменты и модуляторы Простатспецифический антиген PSA модулятор

    простата Модуляторы

    Лактатдегидрогеназа A LDHA Опухоли зародышевых клеток, желудочные
    Ферменты и модуляторы Лактатдегидрогеназа B LDHB Опухоли зародышевых клеток, 9166 9166 9166 9166 9166 9161

    LDHC опухоли зародышевых клеток, желудочные
    Ферменты и модуляторы Нейронспецифическая энолаза (NSE) ENO2 легкое
    NUMA1 мочевой пузырь
    Ферменты и модуляторы Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) SERPINE1 грудь
    Ферменты и модуляторы легких 1660 16C 9166

    916PEV1660, SERV1660 9161 плоскоклеточный рак
    Ферменты и модуляторы SCC SERPINB4 карцинома пищевода, легких, яичников, плоскоклеточная карцинома
    Ферменты и модуляторы Урокиназа плазминогена

    Урокиназа плазминоген

    916A59 (uPA1660)

    9166 916A 9166 9161 груди и тканевые белки Аполипопротеин A1 APOA1 яичник
    Сывороточные и тканевые белки Бета-2-микроглобулин B2M Множественная миелома

    ткани и лимфоцита

    лимфоцит

    множественная миелома, серная лимфоцита

    белки Цитокератиновые фрагменты 21-1 (Cyfra 21-1) KRT19 грудь, легкие
    Сывороточные и тканевые белки WAP Four-Disulfide Core Domain 2 (WFDC2) W1660 ovarian 6

    Сывороточные и тканевые белки Ферритин FTL, FTh2 печень
    Сывороточные и тканевые белки Фибриноген мочевой пузырь
    Сывороточные и тканевые белки фибрин D-D-фибрин D-916

    Сывороточные и тканевые белки S100 S100A1 Злокачественный меланом
    Сывороточные и тканевые белки Тканевый полипептидный антиген (ТРА) TG щитовидная железа
    Раковые стволовые клетки Альдегиддегидрогеназа ALDh2A1 раковые стволовые клетки CD, молочной железы, толстой кишки, легких, меланомы, поджелудочной железы 61
    9165 916 Раковые клетки простаты

    MS4A1 Раковые стволовые клетки, не относящиеся к Ho dgkin лимфома, меланома
    Раковые стволовые клетки CD24 CD24 Раковые стволовые клетки, рак толстой кишки
    Раковые стволовые клетки CD44 CD44 CD44 CD44 CD44 916 печень, яичник, поджелудочная железа, простата
    Раковые стволовые клетки Нестин NES Раковые стволовые клетки, глиома поджелудочной железы

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    © Женский журнал 2022 Все права закотяшены